NSCLC术后复发转移的诊疗仍有难点，三代EGFR-TKI或可助力突破现状
2019-12-03 佚名 肿瘤资讯
手术是非小细胞肺癌（NSCLC）实现治愈的主要手段，然而局部晚期尤其是ⅢA（N2）期的NSCLC患者，术后仍然面临很高的复发转移风险。特邀北京大学肿瘤医院的康晓征副教授对NSCLC术后复发转移的诊疗现状、后续治疗方案的考虑因素和二次手术的判断依据等热点问题进行解读。
手术是非小细胞肺癌（NSCLC）实现治愈的主要手段，然而局部晚期尤其是ⅢA（N2）期的NSCLC患者，术后仍然面临很高的复发转移风险。特邀北京大学肿瘤医院的康晓征副教授对NSCLC术后复发转移的诊疗现状、后续治疗方案的考虑因素和二次手术的判断依据等热点问题进行解读。
康晓征，副主任医师，副教授，北京大学肿瘤医院胸外一科副主任医师，副教授，中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会秘书，肺癌学组委员，中国抗癌协会CACA食管癌专业委员会青年委员，北京医学会胸外科分会BATS青年委员.
NSCLC术后复发监察与治疗的现状和难点
NSCLC术后复发是长期困扰临床的难题。临床医生致力于通过综合治疗，包括诱导化疗、诱导放疗和诱导靶向治疗等手段，来提高根治性（R0）切除率，其目的是尽可能地消除原发及转移病灶，为患者获得长期的无病生存创造机会。但即便如此，局部晚期尤其是ⅢA（N2）期的NSCLC患者，术后仍然具有较高的局部复发率和远处转移率（5年内复发转移率30%-40%）。目前，关于局部晚期NSCLC术后复发转移监察诊断方面有两大研究热点：首先，如何规范化、合理化（从经济效益学角度）术后随访。目前，胸外科医生如何对NSCLC患者进行术后随诊，例如术后2年之内及之后分别应进行多少次影像学的评估，包括NCCN指南等国内外相关指南仍未获得一致共识。近年来也有研究质疑增加术后影像学随访频次能否真正改善患者术后的长期生存。其次，如何优化术后复发的监测模式也是一个重要的问题。如何在影像学发现病变复发之前，更早地获得信息、提示预警也是近年来的研究热点。国外研究团队利用最新的液态活检手段来监测术后的早期微残留以预示早期复发，获得了前期经验。这些经验如何在临床进一步拓展应用，是目前国内所有肺癌医生需要探索的领域。
在治疗方面，随着目前对于肿瘤生物学、肿瘤分子分型以及免疫分型相关研究的不断深入，我们通过肿瘤分子或免疫分型，对NSCLC患者群体的划分也愈发精细，与此同时，近年来包括化疗、靶向、免疫治疗的药物如雨后春笋般层出不穷。因此，针对术后复发病灶，如何合理选择药物组合以提高疾病控制率或客观缓解率，也是我们目前需要解决的研究瓶颈。
近年来，我们在CTONG 1104（ADJUVANT）研究中尝试了术后辅助靶向治疗。结果表明术后辅助靶向治疗组能够延长无疾病进展期（DFS）10.7个月（28.7个月 vs. 18.0个月）， 肿瘤复发风险下降40%（HR 0.60， p = 0.005）；3年DFS率也得到显着提高（34.0% vs. 27.0%，p = 0.013）；与传统辅助化疗相比，术后辅助靶向治疗组的复发模式也有所不同。一代TKI术后辅助复发有45%为CNS复发，因此术后复发更应该选择对CNS强效的EGFR-TKI药物。在新型术后辅助治疗模式下，复发转移模式的转变需要引起我们的警惕和重视。针对不同的分子或免疫分型的NSCLC患者，在辅助药物治疗上如何排兵布阵？不同分型的患者适合哪些全身治疗？单纯靶向治疗或免疫治疗？化疗联合靶向治疗或免疫治疗？这些均是目前NSCLC术后治疗困惑，也是研究热点。
NSCLC术后复发的治疗方案所需考虑的因素和二次手术的判断依据
这个问题非常有争议。传统观点认为，NSCLC患者术后一旦发现复发或转移，就意味着已经是晚期NSCLC。对于NSCLC术后复发转移的患者，目前指南中均推荐全身治疗为主的挽救性治疗。但近年来随着对肿瘤生物学研究不断深入，我们发现其中部分“寡转移或复发”患者经过全身治疗能够获得较长的无进展生存期，这提示此类肿瘤在生物学行为上呈相对惰性的进展。在全身治疗控制稳定的基础上加以局部巩固治疗，例如手术治疗或者局部放疗，近期由M.D. Anderson癌症中心牵头的两项II期相关临床研究均证实了局部治疗的疗效优势。虽然目前对于“寡转移”的界定，尤其是转移灶的数目和进展稳定的时程还没有共识[6]。但是在临床探索中，包括个案报道及小样本回顾性研究的数据在内，均提示在NSCLC术后复发转移的患者群体中存在“寡转移”患者，经过全身治疗之后再进行局部巩固治疗可以获得更好的无进展生存，即便是在复发之后仍然可以获得长期生存的结果。因此，如何选择“寡转移”患者，我认为应该兼顾两个方面：一方面是肿瘤的生物学行为，即原发肿瘤的病理类型，其决定了患者复发转移后的生物学行为特征；另一方面是复发转移累及范围与部位，例如脑转移、骨转移亦抑或局部淋巴结复发转移。经过全身治疗后，各部位的转移灶的药物反应和疾病无进展生存时间也各不相同。虽然尚无分子标志物指导患者筛选，但是这些临床特征为今后临床转化研究提供了初步经验。我也期待今后应用多维度组学研究进一步明确与区分“寡转移”患者，进而在全身治疗基础之上行再次手术治疗。
不止步于Ⅳ期NSCLC的一线治疗标准，奥希替尼向更早期肺癌挺进
在NSCLC术后复发转移的患者中，针对敏感基因突变（如EGFR基因突变）的后续治疗，应该兼顾原发病灶及转移灶的基因突变类型。这需要尽可能地行二次活检获取转移灶的病例组织行二次基因检测。这两方面的考量均对患者复发转移后的治疗产生深远影响。第一，以NSCLC脑转移为例，一旦发生术后脑转移，应选择哪一代EGFR-TKI药物至关重要。近期两项II期临床研究（AURA与AURA2）的汇总数据表明，与一代EGFR-TKI药物相比，三代EGFR-TKI药物奥希替尼具有更高的血脑屏障通过率，而且对于神经系统转移控制的客观有效率明显具有优势。我们期待在今后NSCLC术后复发转移患者群体中开展更多不同代EGFR-TKI药物的疗效比较研究，尤其是针对不同转移复发脏器的亚组数据分析。另一方面，由于转移灶所在脏器的肿瘤微环境与肺内原发肿瘤的微环境存在明显差异，因此，转移灶的基因突变类型与原发灶的基因突变类型也可能存在差异，遵循原发灶切除术后的基因突变检测结果以指导复发转移后的靶向治疗，仍然会存在客观缓解率低的问题。近年来，国内学者也发现在EGFR突变的同时，其他共突变基因类型也会影响EGFR-TKI药物疗效[10]。因此，应从单一敏感突变的基因靶点拓展到更全面的、多维度的基因靶点评估与考量，这也是未来指导NSCLC术后复发转移患者治疗，进而提高靶向治疗客观缓解率的重要研究方向。近年来，奥希替尼在Ⅳ期肺癌患者中获得了相对较好的疗效，与一代EGFR-TKI药物相比，具有明显的疗效优势。
作者：佚名
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NSCLC下一步突破在于新靶点了，靶向治疗和免疫治疗基本见顶了，再有新的就需要新机制了
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