《柳叶刀》杂志相继发表陈绍良教授团队两项研究成果——优化ACS介入治疗的中国策略

编者按

近日，南京市第一医院陈绍良教授牵头的前瞻性、多中心、两阶段、随机对照研究（IVUS-ACS&ULTIMATE-DAPT研究）在美国心脏病学会年会（ACC 2024）上正式亮相，两篇论文也于4月7日和8日先后在线发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志。上述两项研究均聚焦于急性冠脉综合征（ACS）患者的治疗策略，为世界冠心病介入治疗提供了中国方案。中国医学论坛报社特邀陈绍良教授团队解读研究成果及亮点，并详细阐述两项研究对ACS介入治疗的重要实践意义。

研究简介

IVUS-ACS研究是由陈绍良教授发起的国际多中心随机对照研究，该研究回答了ACS患者冠状动脉血管内超声（IVUS）引导药物洗脱支架置入手术是否优于单纯的造影引导，为ACS患者介入治疗策略选择提供重要依据。

背景介绍

目前国内外大多数经皮冠状动脉介入治疗（PCI）在冠状动脉造影引导下完成，急性冠脉综合征（ACS）患者也是如此。由于冠状动脉造影自身的局限性，只能从二维平面观察血管，且受观察角度图像清晰度的影响，临床医生或研究人员常常无法准确判断冠状动脉真实的血管直径及冠状动脉内斑块的特征。随着腔内影像技术的发展，如IVUS和光学相干断层成像技术（OCT）的出现，可以从血管腔内清晰地观察血管及血管内斑块情况，精准测量血管及管腔直径，判断冠状动脉内斑块性质，测量斑块负荷及狭窄程度。腔内影像技术指导PCI时可以根据测量结果精准选择支架大小及长度，支架术后可以判断支架膨胀及贴壁情况，并可发现一些冠状动脉造影无法发现的边缘夹层。

既往随机对照研究和荟萃分析结果已经显示，冠状动脉腔内影像技术指导的PCI优于单纯的冠状动脉造影指导。2018年，陈绍良教授团队在美国经导管心血管治疗大会（TCT）上公布的ULTIMATE研究就已经证实，与单纯冠脉造影引导相比，IVUS引导的药物洗脱支架置入手术后1年随访靶血管失败发生率更低。

ACS的主要病理基础是由于冠状动脉内富含脂质的不稳定斑块破裂糜烂导致血栓形成，PCI手术可以改善ACS临床预后。但与稳定性冠心病相比，ACS患者的PCI手术有着更高的死亡、心梗和支架内血栓发生率。少量注册研究显示，IVUS引导ACS患者药物洗脱支架置入手术可能减少术后不良心脏事件的发生。但截至目前，仅有3项公开发表的对比OCT和造影引导ACS患者PCI手术的小样本量随机对照研究，尚无大样本量的多中心随机对照研究来比较IVUS和单纯冠状动脉造影引导ACS患者支架置入孰优孰劣。

研究设计

IVUS-ACS研究共有58家中心参与，包括国内52家，巴基斯坦4家，英国和意大利各1家。研究入选了2019年8月20日至2022年10月27日期间符合入排标准的3505例ACS患者，按1∶1的比例随机分配至IVUS指导组（n=1753）或血管造影指导组（n=1752），除术者外，受试者、随访人员和终点事件委员会均保持盲态。

• 主要终点　1年随访的靶血管失败（TVF），包括心源性死亡、靶血管心肌梗死和临床驱动的靶血管血运重建。

• 次要终点　心源性死亡、靶血管心肌梗死、临床驱动的靶血管血运重建、手术相关心肌梗死除外的靶血管失败、靶病变血运重建及严重出血和支架内血栓。

研究结果

该研究共有3504例患者完成1年随访，仅有1人失访，随访率高达99.97%。IVUS指导组和血管造影指导组分别有70例（4.0%）患者和128例（7.3%）患者在PCI术后1年内发生TVF事件[风险比（HR）=0.55；95%置信区间（CI）：0.41~0.74；P=0.0001）]。主要原因是IVUS指导组靶血管心肌梗死和靶血管血运重建较少。与血管造影指导组相比，IVUS指导组手术相关心肌梗死除外的TVF风险也更低（HR=0.45；95%CI：0.30~0.66；P＜0.0001）。12个预设亚组随访结果也与研究结果一致。有意思的是，IVUS指导组中1392例（79.9%）术后结果满足IVUS优化标准，1年随访TVF发生率也较低（3.2%）；未达优化标准的患者1年随访TVF发生率（7.1%）与造影引导组（7.3%）相似。术后1年随访，两组安全性终点无明显差异。

下一步展望

相较冠脉造影引导，血管内超声引导冠脉支架置入的优效性已经得到越来越多的循证医学证据证实，如全患者群（all-comers）、慢性完全闭塞病变、弥漫性病变的冠心病患者。IVUS-ACS研究首次探索ACS患者中IVUS引导冠脉支架置入的优效性。对于合并复杂病变的ACS患者，如左主干病变，复杂分叉病变，多支病变，弥漫性病变，需要进一步探索IVUS引导的优效性。

其次，对于真性复杂的左主干及非左主干分叉病变、严重钙化病变目前尚缺乏前瞻性的随机对照研究去比较IVUS引导和冠脉造影引导PCI的疗效。南京市第一医院陈绍良教授牵头的DK-CRUSH Ⅷ研究及ULTIMATE Ⅳ研究将进一步探索对于复杂冠脉病变，IVUS引导冠脉支架置入是否优于冠脉造影引导。前述两项研究正处于研究对象招募阶段。

研究者说

IVUS-ACS研究是首个比较ACS患者IVUS引导和单纯造影引导支架置入的国际多中心随机对照研究。研究证实，对于ACS患者，与单纯造影引导相比，IVUS指导的药物支架置入手术优于造影引导，降低1年随访靶血管失败风险。

该研究的重要特点是样本量大、随访率高。研究开展期间历经国内外疫情，尤其这种国际多中心研究，研究对象的入选和随访都面临很多困难，所幸有国外同行和各个部门的支持，也得益于南京市第一医院心血管内科随访团队的努力，才保证了3505例ACS患者的顺利入选，也确保了99.97%的随访率。一个高质量的临床研究，离不开背后团队的协力合作。

目前，国外指南尚未对IVUS在ACS中的应用做高证据级别的推荐，IVUS-ACS研究结果的公布为IVUS指导ACS患者介入治疗增添有力证据，很大可能改变国内外ACS介入指南，改变介入医生的手术方式。越来越多的循证医学证据证明IVUS在冠脉介入治疗中的指导作用，临床冠脉介入手术也越来越离不开腔内影像的指导。我国2024年正式对IVUS超声导管进行了集中采购，相应价格大幅降低。这一利好政策可以消除临床介入医生使用IVUS指导介入手术的顾虑，不仅可以改善患者临床预后，还同步降低患者的治疗费用。

研究简介

ULTIMATE-DAPT研究是研究者发起的国际多中心、随机对照临床研究（IVUS-ACS&ULTIMATE-DAPT研究）的二次随机部分。本研究的目的是评价上述患者冠状动脉介入术后，与持续12个月双联抗血小板治疗相比，1个月双联抗血小板治疗后继以单用替格瑞洛是否可以减少临床有意义的出血且不增加心脑血管事件。

背景介绍

急性冠脉综合征（ACS）患者接受新一代药物洗脱支架置入后，国际及国内指南均推荐双联抗血小板（阿司匹林联合P2Y₁₂受体拮抗剂）治疗至少持续12个月，以防止心肌梗死和支架内血栓的发生。

近期相关研究显示，相对于标准双抗治疗而言，ACS患者支架术后缩短双联抗血小板疗程，使用单抗治疗策略也是安全有效的。然而对于ACS术后双联抗血小板1个月后启动单抗治疗是否安全有效，目前尚缺乏前瞻性随机研究数据。

研究设计

本研究于2019年8月至2022年10月在全球4个国家58个心脏中心共入选3505例ACS患者。支架置入且完成1个月双联抗血小板治疗后，无明显心脑血管事件及出血学术研究会（BARC）出血分型3型以上出血的患者，随机接受安慰剂+替格瑞洛11个月或阿司匹林+替格瑞洛11个月。

研究有两个主要终点：① 主要优效性终点为ACS患者PCI术后1~12月的临床相关性出血事件的发生率，包括BARC2型、3型和5型出血；② 主要非劣效性终点为主要不良心脑血管事件的发生率，包括心源性死亡，心肌梗死，缺血性卒中，明确的支架内血栓和临床驱动的靶血管再次血运重建。

研究结果

共计3400例ACS患者符合条件，二次随机纳入ULTIMATE-DAPT研究。参与者平均年龄62.5岁，2521例（74.1%）为男性患者，2024例（59.5%）为心肌梗死患者，3399例（99.97%）完成12个月临床随访。数据分析显示，主要优效性终点（临床相关性出血事件）方面，替格瑞洛单抗组优于标准双抗组（2.1%对4.6%，HR=0.45，95%CI：0.3~0.66，P＜0.001）。主要非劣效性终点方面，主要不良心脑血管事件在两组之间无明显差别（3.6%对3.7%，P_非劣效性＜0.001）。

下一步展望

ACS患者是高危缺血事件风险人群，冠脉的血栓事件可加重或再发，死亡率及致残率较高。无论是否接受介入治疗，抗栓治疗都是ACS的重要治疗措施。目前指南推荐12个月的双联抗血小板方案虽可减少再发心血管事件，然而长期的抗栓势必增加出血风险。如何寻找一个平衡点，既有效控制血栓事件，同时不增加出血事件风险，这是未来探寻抗栓治疗的主要目标。

ULTIMATE-DAPT研究结果的公布为我们临床提供了循证医学证据。ACS患者药物洗脱支架置入后双联抗血小板1个月后单用替格瑞洛11个月的治疗方案，相较标准的12个月双抗方案，可降低出血风险，同时不增加缺血事件风险。接下来，我们会继续开展相关研究，进一步分析对于合并复杂冠脉病变，高危缺血事件风险、高危出血风险等人群的PCI术后抗血小板方案，以进一步探索个体化的抗血小板策略。

研究者说

本研究结果表明，对于ACS患者，新一代药物洗脱支架置入后，双联抗血小板1个月后，使用替格瑞洛单抗治疗可以降低出血事件，同时并没有增加心脑血管缺血事件的发生。本研究结果为高危急性冠脉综合征患者的优化抗血小板治疗策略提供了高质量的循证医学证据。

随着支架平台技术的改进，腔内影像技术的使用率增加，新型的P2Y12抑制剂的应用，PCI术后抗血小板方案的降级治疗是近年研究的热点，例如GLOBLELEADERS研究，STOP-DAPT研究，SMART-CHOICE研究和TWILIGHT研究等。这些研究入选的人群并不都是ACS患者；同时双联抗血小板的时间在1~3个月不等；单药使用的P2Y₁₂抑制剂有替格瑞洛、普拉格雷或氯吡格雷；主要终点也有差异，有的研究主要终点为净临床获益复合终点（包括出血事件及缺血事件）。韩国学者的TICO研究及T-PASS研究入选的ACS患者，前者双联抗血小板治疗时间3个月，后者为1个月；而且为开放标签研究；主要终点为净临床获益复合终点。我们的ULTIMATE-DAPT研究是安慰剂对照、双盲研究，主要终点设置为主要优效性终点（临床相关出血），同时设置非劣效终点（主要不良心脑血管事件），因此更具科学性及说服力。

本研究是研究者发起的国际多中心研究，由4个国家58个大的知名心脏中心参与，分别是中国、巴基斯坦、英国及意大利。虽然入选的中国人群占80%以上，但亚组分析结果显示，中国人群及非中国人群，其结果与整体人群类似，充分显示了在非中国人群中，双联抗血小板1个月后单用替格瑞洛方案的可靠疗效。

ULTIMATE-DAPT研究结果提示，对于ACS患者，新一代药物洗脱支架置入后，双联抗血小板1个月后，使用替格瑞洛单抗治疗可以降低出血事件，同时并没有增加心脑血管缺血事件的发生。本研究首次提出并验证了ACS患者1个月双抗后单用替格瑞洛的安全性及有效性，为抗血小板方案的降级治疗处方建议提供了理论基础及循证医学证据。