Nat Cell Biol：揭示体内T细胞“警察”记忆之谜
2018-01-05 张思玮 中国科学报
近日，中国医学科学院基础医学研究所传来一则消息，该研究所黄波教授团队历时3年多的研究，揭示了T细胞记忆形成与维持的关键机制，相关研究结果发表在近期的《自然—细胞生物学》杂志上。
或许，免疫系统应该被认为是人体内最复杂且最精密的系统。它就如同一个国家的防御体系，一旦遇到敌情，就可以马上排兵布阵，予以还击。
在人体内的防御体系中，T细胞与B细胞当属最精干的“警察”队伍。B细胞主要的职责是产生抗体或免疫球蛋白，当遇到病毒、细菌等“不速之客”，它就会尽力击退。每个人的体内都有成千上万种的抗体，来对付形形色色的“敌人”。并且，这些抗体有出色的记忆力和识别力，即便“敌人”乔装打扮，也能凭借超凡记忆，获取胜利。
相比B细胞，T细胞则是通过自身的智慧，直接擒敌。它们能时刻保持警觉，不断地在体内巡逻，一旦发现敌方目标，则不惜一切代价，快速组织各方兵力，进行歼敌。
虽然活化的CD8+T 细胞能高效杀灭病毒感染的细胞以及肿瘤细胞，但其发挥效应后，极少数T细胞存活下来，而存活下来的就成为了记忆性的T细胞，等再次遇到同样的病毒或肿瘤细胞时，T细胞便能够迅速将它们清除，从而在机体抗肿瘤和抗感染免疫过程中发挥至关重要的作用。
目前，国内外对T细胞的活化与杀伤理解相对较清楚，但在阐明CD8+T细胞记忆形成与维持的机理方面，迄今为止，这仍然是一个待解之谜。
近日，中国医学科学院基础医学研究所传来一则消息，该研究所黄波教授团队历时3年多的研究，揭示了T细胞记忆形成与维持的关键机制，相关研究结果发表在近期的《自然—细胞生物学》杂志上。
“只有从机制上解释清楚记忆如何形成与维持，才有可能让记忆维持更长时间，不被‘敌人’偷袭。”黄波的研究从糖代谢入手，发现糖异生—糖原代谢—磷酸戊糖途径是CD8+T 细胞记忆形成与维持的关键途径。
通常葡萄糖分解代谢（糖酵解）是细胞获得能量的根基，与之相反的是，葡萄糖的合成（糖异生）是机体神经细胞、红细胞获取能量的根本途径，糖异生被认为主要在肝细胞中发生，然而该研究发现糖异生在记忆性T细胞中非常活跃。通过进一步研究发现，CD8+记忆性T细胞非常高地表达糖异生的关键限速酶胞浆型磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK1），其催化草酰乙酸向6-磷酸葡萄糖生成方向进行，但6-磷酸葡萄糖并不转变为葡萄糖，而是转向糖原的合成。合成的糖原经分解后又生成6-磷酸葡萄糖，而此时的6-磷酸葡萄糖则进入磷酸戊糖途径，从而产生还原型NADPH，维持高水平的还原性谷胱甘肽，及时将细胞内的自由基予以清除，从而维持记忆性T 细胞的长期存活。
“这种独特机理阐明，对于当前的大量制备具有记忆表型的肿瘤特异性T细胞回输治疗肿瘤患者，具有重要的理论指导意义。”黄波告诉记者，肿瘤免疫学将会在肿瘤治疗方面发挥越来越重要的作用。“此外，这项研究还可以指导疫苗的研发与优化。”
为此，《自然—细胞生物学》杂志还特意配发了哈佛大学公共卫生学院的Joanna Olivas and Tiffany Horng的评论文章，指出此项研究是国际上首次在记忆性T细胞中发现了大量的糖原，并且详细描述了糖原在记忆性T细胞储存，以及走向抗氧化的过程。
原始出处：
Ma R，et al.，A Pck1-directed glycogen metabolic program regulates formation and maintenance of memory CD8+ T cells.Nat Cell Biol. 2018 Jan；20(1)：21-27.
作者：张思玮
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