Nature：自发性突变引起先天性心脏病

每年，有成千上万的婴儿出生即患有统称为先天性心脏病的严重心脏畸形疾病。尽管许多这样的缺陷可以通过手术修复，但直到现在研究人员也不了解疾病的病因，以及如何能够防止疾病发生。

近日，一项最新研究表明，10%这样的缺陷是由并非来自患儿父母的遗传突变所引起。研究结果发表在5月12日的《自然》（Nature）杂志上。

尽管遗传因素可导致先天性心脏病，但许多先天缺陷儿童的父母和兄弟姊妹都是健康的，这表明也有可能是自发性产生的新突变，又称之为新生突变（de novo mutation）导致了这一疾病。直到最近，研究人员才获得这种技术来检测这一可能性。

利用近年来开发的强大测序技术，研究人员将有无先天性心脏病的儿童的基因组蛋白质编码区域与他们父母的进行了对比，发现大约10%的严重病例可用新突变进行解释。这些结果表明，虽然数百个不同基因的突变可导致不同的患者出现这一性状，但其主要集中于调控关键发育基因的一条信号通路。这些基因影响了表观基因组，一个改变基因表达的化学标记系统。

在当前的研究中，研究人员一开始针对362个家庭展开了调查，这些家庭中双方父母健康，无心脏家族史，有一个孩子罹患先天性心脏病。通过比较家庭内部的基因组，他们可以准确地找到存在于孩子DNA中，而他（她）的父母却没有的突变。研究人员还研究了264个健康家庭比较了健康儿童基因组中的新生突变。

研究小组将他们的基因突变搜寻焦点放在了外显子组上。外显子组是指每个个体基因组中小部分编码蛋白质的序列，致病突变最有可能发生在这些序列中。研究人员发现，有和无先天心脏病的儿童拥有大约相同数量的新生突变。但在两个群体中这些突变的位点却存在显著的差异。

研究人员表示，先天性心脏病患者的突变，更多存在于在发育心脏中高表达的基因之中。

当研究人员将注意力放在最有可能损害蛋白质功能的突变，例如会引起蛋白质缩短的突变之上时，差异变得更加显著。相比于健康儿童，严重先天性心脏病儿童在发育心脏中表达的基因发生破坏性突变的可能性要高7.5倍。

研究人员发现尽管突变存在于各种基因之中，但心脏缺陷儿童明显集中于一条H3K4me–H3K27me 细胞信号通路。这一信号通路通过影响细胞内的DNA包装，帮助调控了基因活性。细胞中的DNA缠绕着组蛋白，将称作甲基基团的化学标记添加到组蛋白上，就可以控制哪些基因开启和关闭。在先天性心脏病儿童中，研究人员发现过量的基因突变，影响了这两个位点的组蛋白甲基化，众所周知这两个位点对重要的发育基因起调控作用。

总的说来，研究人员发现新生突变导致了10%的先天性心脏病案例。研究人员表示，其中大约三分之一归因于这一组蛋白甲基化信号通路。他还指出，在这一信号通路中只一个基因拷贝发生单个突变就足以显著提高心脏病的风险。

直接测序人类基因组的蛋白质编码区域来寻找新生突变，这种方法一直以来仅被用于另一种常见先天性疾病——自闭症中。在这项研究中，科学家发现，先天性心脏病的一些基因突变和组蛋白修饰信号通路，似乎也在自闭症中发挥了重要作用，由此提出了这样一种可能性：即这一信号通路有可能在各种先天性疾病中被扰乱。

即便不能防止这种疾病，鉴别出导致严重心脏缺陷的突变或许能帮助医生更好地护理先天性心脏病儿童。

研究人员表示，在他们修复这些孩子的心脏后，一些儿童恢复良好，而一些则恢复较差。研究人员一直怀疑，这有可能是疾病的根本病因差异所导致。了解这些变异或可帮助医生改善他们患者的结局。

与先天性心脏病相关的拓展阅读：

• 蒋世良教授：全国先天性心脏病介入治疗数据
• 成人先天性心脏病治疗转诊特征
• Lancet：荟萃分析发现血氧测定仪可早期筛查新生儿先天性心脏病
• Heart：超重孕妇吸烟或可导致婴儿患先天性心脏病
• Nat Genet: 发现先天性心脏病的遗传主控基因Ezh2
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De novo mutations in histone-modifying genes in congenital heart disease

Congenital heart disease (CHD) is the most frequent birth defect, affecting 0.8% of live births1. Many cases occur sporadically and impair reproductive fitness, suggesting a role for de novo mutations. Here we compare the incidence of de novo mutations in 362 severe CHD cases and 264 controls by analysing exome sequencing of parent–offspring trios. CHD cases show a significant excess of protein-altering de novo mutations in genes expressed in the developing heart, with an odds ratio of 7.5 for damaging (premature termination, frameshift, splice site) mutations. Similar odds ratios are seen across the main classes of severe CHD. We find a marked excess of de novo mutations in genes involved in the production, removal or reading of histone 3 lysine 4 (H3K4) methylation, or ubiquitination of H2BK120, which is required for H3K4 methylation2, 3, 4. There are also two de novo mutations in SMAD2, which regulates H3K27 methylation in the embryonic left–right organizer5. The combination of both activating (H3K4 methylation) and inactivating (H3K27 methylation) chromatin marks characterizes ‘poised’ promoters and enhancers, which regulate expression of key developmental genes6. These findings implicate de novo point mutations in several hundreds of genes that collectively contribute to approximately 10% of severe CHD.