Molecular Therapy：用“细菌车”运送抗癌“弹药”摧毁肿瘤

把肿瘤的治疗基因“搭载”到减毒化的鼠伤寒沙门氏菌，靶送至肿瘤细胞，可显著抑制原发性肿瘤（结肠、肝）和肺转移瘤。海口市人民医院核医学科负责人姜圣男博士，在2013年11期《自然》（Nature）旗下的《分子治疗》杂志(Molecular therapy)，发表的题为《 以基因重组细菌为载体靶向给抗癌药过程可视化研究》，揭示了这种靶向治疗肿瘤的新方法。这篇论文该被该期刊评为当期最佳论文，部分内容图片被作为封面图刊发。【原文下载】

据姜圣男博士介绍，最近的许多研究报告表明，减毒鼠伤寒沙门氏菌能够靶向原发性肿瘤和转移性肿瘤。但用“细菌车”搭载抗癌药物并精确送至肿瘤细胞需要一个机制，才能准确调节基因表达和合成抗癌药物，同时，还要使摧毁肿瘤的过程“看得见”。为了整合这些功能到细菌，姜圣男使用细菌对四环素抑制调解的泵出系统，即把可表达治疗基因（细胞溶素A）和报告基因（水母荧光素酶变异体8）克隆在方向相反的两个启动子(tetAP和tetRP)后面，由外部四环素控制。被克隆的质粒编码表达的治疗性基因和成像报告基因，再转化到减毒化的鼠伤寒沙门氏菌。

最后，把基因重组减毒化鼠伤寒沙门氏菌静脉注射到小白鼠移植肿瘤里，通过荧光信号可判断细菌的位置及基因表达。根据肿瘤组织横切面的荧光染色图研究表明，表示注射基因重组减毒化鼠伤寒沙门氏菌第1天，大量细菌分布在肿瘤组织，中性粒细胞被吸引到肿瘤组织；注射后第3天，细菌和中性粒细胞彼此形成对抗状态；注射后第五天，肿瘤变小，细菌被包围在由中性粒细胞形成的屏障中，最终导致肿瘤再生。

这个研究结果表明，以基因重组细菌治疗肿瘤，50%以上完全根除肿瘤，显著抑制了原发性肿瘤（结肠、肝）和肺转移瘤，同时减少杀死好的细胞，延长了小白鼠的生存率。因此，基因重组细菌为同时完成肿瘤的治疗和成像的肿瘤诊断治疗剂提供了可能。姜圣男进一步研究发现，通过细菌成功地靶向于肿瘤组织，其基因表达程度依赖于诱导物的浓度，表明，通过改变外部环境可以控制细菌的基因表达。

原文出处：

Sheng-Nan Jiang, Seung-Hwan Park, Hee Jung Lee, Jin Hai Zheng, Hyung-Seok Kim, Hee-Seung Bom, Yeongjin Hong, Michael Szardenings, Myung Geun Shin, Sun-Chang Kim, Vasilis Ntziachristos, Hyon E Choy and Jung-Joon Min.Engineering of Bacteria for the Visualization of Targeted Delivery of a Cytolytic Anticancer Agent.Molecular Therapy (7 August 2013) | doi:10.1038/mt.2013.183【原文下载】