既能抑制食欲、还能调节代谢；潜在重磅的NK2R激动剂，为代谢疾病治疗带来新希望！

温饱得以解决的同时，肥胖率开始急剧上升；肥胖已成为一个深刻的公共卫生危机。美国约70%的成年人和欧洲超过一半的成年人受肥胖问题影响。

肥胖不仅带来社会歧视，更是多种慢性病的诱因，如2型糖尿病、心脏病、关节炎、脂肪肝以及某些癌症。

预计到2030年，减肥药市场将达到1500亿美元；也由此成为又一个备受重视的领域。

最近五年，以GLP-1受体激动剂为代表的减肥药，无疑是人类健康领域最大的突破之一。但GLP-1受体激动剂使用过程中，约10%会因为不良反应而终止用药，也提出了筛检更新减肥药的必要性。

神经激肽2受体（NK2R）是一种G蛋白偶联受体，先前的研究主要集中在其在胃肠道和中枢神经系统中的作用，而其在代谢性疾病中的作用尚不清楚。近年来，遗传学研究揭示了NK2R与肥胖和血糖控制之间的潜在联系，这为开发新的治疗手段提供了新的视角。NK2R的内源性配体神经激肽A（NKA）由于半衰期短且缺乏受体特异性，限制了其在临床上的应用。因此，开发具有选择性和长效性的NK2R激动剂，可能成为一种新的治疗策略，通过同时抑制食欲和增加能量消耗来对抗代谢性疾病【1】。

2024年11月13日，Frederike Sass 等研究学者在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为 NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases 的研究论文【2】。本研究旨在深入探索NK2R在代谢性疾病中的作用机制，并开发新型的NK2R激动剂，以期为肥胖和T2D等代谢性疾病的治疗提供新的解决方案。

研究结果表明，NK2R的激活能够抑制食欲、增加能量消耗，并提高胰岛素敏感性，从而改善能量平衡和逆转跨物种的心血管代谢功能障碍。

这项研究极具创新性和突破性，迅速引发业内关注；Nature的研究亮点专栏更是对这个结果做了进一步的解读【3】。

主要研究内容和结果

1，研究的必要性：

能量摄入超过能量消耗是肥胖的主要驱动因素。目前大多数肥胖疗法主要抑制食欲，但能够同时调节能量摄入和消耗的方法仍然是一个长期目标。

2，研究的流程：

遗传学证据：

首先，研究团队通过遗传学分析，发现激活神经激肽2受体（NK2R）基因变异与血红蛋白A1c（HbA1c）水平有显著关联。从而支持NK2R在能量稳态和代谢健康中的作用。

由此，NK2R激动剂成为同时“抑制食欲和调节代谢”的重要候选靶点。

NK2R的双重代谢作用：

然后，研究团队逐步验证，NK2R能够通过中枢机制抑制食欲，并通过外周机制增加能量消耗。

这种双重作用为治疗肥胖和相关代谢疾病提供了新的治疗策略。

跨物种效果一致性：

最后，研究者证实，NK2R激动剂在小鼠和猕猴中的疗效在多个参数上显示出一致性。

这表明了其治疗潜力的跨物种转化能力，为后续的临床研究提供了信心。

3，主要研究结果：

体重减轻和代谢参数改善：

在小鼠模型中，NK2R激动剂的使用导致体重减轻，这主要是通过增加能量消耗和减少食物摄入实现的。此外，这些激动剂还能改善胰岛素耐受性，降低血糖水平。

▲. NK2R 激动剂在遗传和功能上与心脏代谢保护有关

胰岛素敏感性增强：

通过高胰岛素-正常血糖钳夹实验，研究发现NK2R激动剂能够急性增强胰岛素敏感性，这对于改善2型糖尿病患者的代谢控制具有重要意义。

糖尿病和肥胖猕猴模型中的疗效：

在糖尿病和肥胖的猕猴中，NK2R激动剂显著降低了体重、血糖、甘油三酯和胆固醇水平，并改善了胰岛素抵抗，这些结果表明NK2R激动剂在非人灵长类动物中也具有潜在的治疗潜力。

▲. NK2R 激动剂可安全地抵消糖尿病、肥胖猕猴的心脏代谢疾病

NK2R激动剂的开发和特性：

研究团队开发了具有选择性和长效性的NK2R激动剂，这些激动剂在小鼠模型中显示出良好的疗效和耐受性，且具有潜在的人类每周一次给药的潜力。

▲. 一流选择性、长效 NK2R 激动剂的开发和表征

安全性和耐受性评估：

在小鼠和猕猴中进行的安全性和耐受性研究表明，NK2R激动剂在测试剂量下没有引起严重的不良反应，如恶心、呕吐或腹泻，这为进一步的临床开发提供了基础。

编者按：

临床意义：

本研究发现了神经激肽2受体（NK2R）激动剂作为一种新型治疗策略，能够同时抑制食欲和增加能量消耗，为肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的患者提供了一种潜在的治疗方案。

科研启示方面，

这项工作强调了深入探索G蛋白偶联受体（GPCRs）在代谢调控中作用的重要性，并为未来的研究指明了方向，即开发具有选择性和长效性的NK2R激动剂，以及进一步研究其在人体中的作用机制和疗效。

本研究的研究思路也值得借鉴：

• A，通过遗传学研究找到的功能蛋白，筛选候选靶点；

• B，然后依次在小鼠和灵长目动物中验证；

• C，与此同时，不断优化潜在的干预药物，努力做到first and best。

原文链接：

【1】Steinhoff, M. S., von Mentzer, B., Geppetti, P., Pothoulakis, C. & Bunnett, N. W. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Physiol. Rev. 94, 265–301 (2014).

【2】https://doi.org/10.1038/s41586-024-08207-0

【3】 https://www.nature.com/articles/d41573-024-00185-2