Lancet Haematol：鲁索替尼加用Navitoclax治疗骨髓纤维化的分子生物标志物分析
2022-05-20 MedSci原创 MedSci原创
不再受益于鲁索替尼单药治疗的骨髓纤维化患者可从Navitclax联合鲁索替尼治疗中获益
REFINE试验是一项多中心、开放标签的2期试验，旨在评估单用Navitclax或与鲁索替尼联用治疗原发性或继发性骨髓纤维化的活性和安全性。REFINE试验的1a 队列的主要分析显示，鲁索替尼加用BCL-XL/BCL-2抑制剂Navitclax可使不再受益于鲁索替尼的骨髓纤维化患者的脾脏体积缩小35%或更多，还可减轻相应症状。
本文汇报了1a 队列的探索性事后生物标志物分析。
Cohort 1a 队列招募了既往接受鲁索替尼治疗12周及以上的患者，继续予以当前剂量的鲁索替尼，同时予以Navitclax（50mg/天，口服，每周加量，最大剂量300mg/天）。主要疗效终点是24周时脾脏体积缩小35%或更多。次要终点是第24周时总症状评分下降50%及以上（TSS50）。
高分子风险组和低风险风险组的脾脏体积变化
2017年11月14日-2019年4月10日期间，1a 队列共34位（23位男性，32位白人）患者至少接受了一剂Navitclax+鲁索替尼。截止2021年5月6日，幸存者的中位随访时间为26.2个月。33位患者可进行生物标志物分析；19位（58%）患者携带高分子风险突变。第24周时，高分子风险组16位患者中有5位（31%）的脾脏体积缩小了35%及以上，非高分子风险组的13位患者中有4位（31%）。
高分子风险组和非高分子风险组第24周时总症状评分下降≥50%的患者分别有4/11位（36%）和2/8位（25%）；高分子风险组和非高分子风险组分别有39%（7/18）和36%（5/14）的患者的纤维化至少改善了一个分级；高分子风险组和非高分子风险组分别有28%（4/14）和17%（2/12）的患者的变异等位基因频率下降≥20%。
高分子风险组和低风险风险组患者的总生存率
纤维化改善一个等级及以上和变异等位基因频率下降≥20%的患者的总生存期相比纤维化无改善或变异等位基因频率未下降的患者有所延长（中位总生存期：未达到 vs 28.5个月）。此外，β-2微球蛋白、TIMP金属肽酶抑制剂、TNF受体II和血管细胞黏附分子-1的浓度变化均与脾脏体积变化呈正相关。
有无纤维化改善和变异等位基因频率下降≥20%患者的总生存率
综上，该研究分析显示，不再受益于鲁索替尼单药治疗的骨髓纤维化患者，接受Navitclax联合鲁索替尼治疗可获得独立于高分子风险突变状态的具有临床意义的脾脏反应。此外，纤维化改善或变异等位基因频率下降的患者在生存期方面有所获益，提示在鲁索替尼治疗中加用Navitoclax对疾病进展或鲁索替尼单药治疗反应不佳的骨髓纤维化患者具有治疗潜力。
原始出处：
Naveen Pemmaraju, et al. Addition of navitoclax to ongoing ruxolitinib treatment in patients with myelofibrosis (REFINE): a post-hoc analysis of molecular biomarkers in a phase 2 study. The Lancet Haematology. May 13, 2022. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(22)00116-8.
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