【麻海新知】阿司匹林与脓毒心肌损伤患者预后的关系:基于MIMIC-IV数据库的分析

脓毒症所致心肌损伤（SIMI）死亡率高，有效的治疗策略有限，目前对于阿司匹林用于治疗脓毒症的有效性仍存在争议。基于此，来自山东大学齐鲁医院的研究团队开展了一项基于MIMIC-IV数据库的研究，相关结果于2024年9月在Journal of Clinical Anesthesia在线刊发，该研究探讨了阿司匹林与脓毒症心肌损伤（SIMI）患者预后的关系及给药时机的影响。

 一、方法

在MIMIC-IV数据库中筛选SIMI患者，根据ICU住院期间用药情况分为阿司匹林组和非阿司匹林组，随后进行倾向匹配分析（PSM）以减少两组之间的基线偏差。主要结局是28天全因死亡率。通过Cox多因素回归分析评价阿司匹林的使用对SIMI患者预后的影响。

1.数据纳入

患者特征包括：年龄、性别和种族；临床指标纳入包括：生命体征（呼吸频率、血压、心率、氧饱和度、体温）、合并症（高血压、糖尿病、高脂血症、冠脉疾病、慢性肾病、肝硬化和ICU入院时的恶性肿瘤）、感染源和重症评分（SOFA、SAPS II）；基线治疗包括：有创机械通气（IMV）、外周中心静脉导管（PICC）、持续肾脏替代治疗（CRRT）、使用加压素、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）、β-阻滞剂、他汀类药物；生化指标包括：心脏肌钙蛋白T（cTnT）、白细胞（WBC）计数、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和乳酸（Lac）。

2.数据统计

使用多重插补方法来估计缺失值；正态或近似正态分布的计量数据以均值±标准差表示，非正态分布的计量数据以中位数（四分位数范围）呈现；使用皮尔逊卡方检验（Pearson’s chi-square test）对分类变量的组间差异进行检验；使用独立t检验或Wilcoxon秩和检验进行组间差异的显著性分析；使用限制性立方样条（Restricted Cubic Splines, RCS）曲线探索心脏肌钙蛋白T（cTnT）水平与脓毒症心肌损伤患者死亡率之间的非线性关系；使用Cox单变量回归分析筛选与死亡率相关的基线变量；对单变量分析中P值小于0.05的变量以及其他相关的变量进行Cox多变量回归分析相应的风险比（Hazard Ratio, HR）和95%置信区间（Confidence Interval, CI）；使用Kaplan-Meier曲线展示阿司匹林组和非阿司匹林组的死亡率；使用log-rank测试评估两组之间的死亡率差异的显著性；根据相关的临床变量（如年龄、性别、种族、基线重症评分、慢性合并症、基线治疗、基线用药等）进行Cox多变量回归分析的亚组分析。

二、结果

PSM前和 PSM 后队列分别包括 1170 名和 1055 名患者。在 PSM 前队列中，与未服用阿司匹林的患者相比，服用阿司匹林的患者年龄更大、慢性合并症比例更高、SOFA和SAPS II评分更低。在PSM分析中，大多数基线特征偏差都得到了校正，并且无论阿司匹林的给药时间如何，使用阿司匹林也与较低的28天死亡率（风险比 [HR] = 0.51，95% 置信区间 [CI]：0.42-0.63，P < 0.001）、90 天死亡率（HR = 0.58，95% CI：0.49-0.69，P < 0.001）和 1 年死亡率（HR = 0.65，95% CI：0.56-0.76，P < 0.001）相关。基于原始队列的敏感性分析也证实了这一研究结果的可靠性。此外，随后的亚组分析提示，加压素的使用与阿司匹林的疗效有显著的相关性。

1.患者特征 

图2 患者特征

2.阿司匹林的使用与SIMI患者预后的关系

在PSM分析中，阿司匹林的使用与SIMI患者较低的28天（HR= 0.51）、90天（HR = 0.58）和1年（HR = 0.65）全因死亡率相关，且不受阿司匹林给药时间的影响。

图3 阿司匹林的使用与SIMI患者预后的关系

具体来看，（1）在匹配队列中，通过Cox多变量回归分析校正了混杂因素后，阿司匹林的使用是SIMI患者28天、90天和1年死亡率的独立保护因素。（2）肌钙蛋白T（cTnT）水平与SIMI患者的死亡率呈非线性关系，当基线cTnT超过0.05 ng/mL时，死亡率显著增加。（3）基于原始队列的敏感性分析也证实了阿司匹林的使用在降低SIMI患者死亡率方面的确实益处。

此外，对于阿司匹林给药时间与给药剂量对SIMI的影响：（1）将患者根据是否在ICU入院前使用阿司匹林分为两组，生存曲线表明两组之间的死亡率没有显著差异。（2）将患者根据阿司匹林剂量分为低剂量（每天81mg或更少）和高剂量组，生存曲线表明两组在28天、90天和1年死亡率方面没有显著差异。同时，亚组分析显示阿司匹林的效果在绝大多数亚组中是一致的。值得注意的是，使用加压素的患者与阿司匹林的疗效有显著的相互作用。

三、结论

阿司匹林的使用与 SIMI 患者的死亡率降低有关，且这种有益作用不受阿司匹林给药时间的影响。

麻海新知·述评

心肌损伤是脓毒症的常见合并症，隐匿而高发。尽管其表现形式不如肺损伤和肾损伤那么明显，但是SIMI相关的死亡率却居高不下。伴有肌钙蛋白升高的脓毒症患者住院死亡率和1年死亡率均显著高于肌钙蛋白正常的患者。然而，临床上即使我们意识到脓毒症患者发生了心肌损伤，除了有临床症状的严重表现，如心源性休克、具有临床意义的低心排血量，临床医生并不会主动对这一损伤进行干预。基于这一临床现象，本研究给我们带来了新的启示，即我们可能需要对伴有心肌损伤的脓毒症患者给予阿司匹林干预治疗。

但是实际上对本研究的解读我们仍需要保持一定的谨慎态度，因为阿司匹林并非没有副作用，而我们对阿司匹林可能改善脓毒症心肌损伤患者结局的原理并不清楚。一方面阿司匹林可能可以通过抑制脓毒症低循环状态下冠状动脉系统血栓形成，另一方面阿司匹林可能对脓毒症患者的系统性炎症反应有一定干预作用。然而其中的具体机理尚不明确，而阿司匹林带来的消化系统并发症是否可能产生具有临床影响的不良结局也无法排除。

这种忧虑并非因为本研究是来源于公共数据库的回顾性研究，而是源自于既往的两项研究结果。Eisen等2021年在《Lancet Respir Med》发表过一项RCT的二次分析，其回顾了一项关于阿司匹林的社区性研究，结果显示服用与不服用阿司匹林的脓毒症患者死亡率相当。另一项更早发表于《Intensive Care Med》的回顾性研究也显示长期服用阿司匹林与脓毒症患者预后并无明显相关性。因此，这一问题可能仍需要等待将来进一步的随机对照临床研究来回答。

此外，本研究以肌钙蛋白0.01ng/ml作为SIMI的诊断标准，可能也扩大了脓毒症心肌损伤的诊断人群，也许这个人群可以进一步分群，从中区分出更严重，或者更可能受益于阿司匹林治疗的人群可能对临床治疗而言也具有一定的价值。

综上所述，本研究提示我们脓毒症心肌损伤的患者有可能获益于阿司匹林治疗，但是这一结论尚需更多的临床证据支持。

原文链接：

Yiming Dong, Shuxing Wei, Yang Liu, Xuyang Ji, Xiaofei Yin, Zhonghao Wu, Shuo Wu, Bailu Wang, Shujian Wei, Yuguo Chen. Aspirin is associated with improved outcomes in patients with sepsis-induced myocardial injury: An analysis of the MIMIC-IV database. J Clin Anesth. 2024 Sep;99:111597. Doi: 10.1016/j.jclinane.2024.111597.