Lancet呼吸子刊:陆舜团队显示KRAS抑制剂格舒瑞昔能使90%肺癌患者肿瘤缩小
2024-06-23 医学新视点 医学新视点
格舒瑞昔的2期试验结果,表明对于既往接受过治疗的KRASG12C突变NSCLC患者,使用格舒瑞昔可达到较高的缓解率、较长的缓解时间且安全性可控。
KRAS突变是非小细胞肺癌(NSCLC)最为常见的驱动基因突变之一。KRAS曾一度被认为是一个“难以成药”的靶点,但随着KRAS抑制剂sotorasib和adagrasib在2021年和2022年相继获得美国FDA获批用于治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者,靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法成为备受关注的临床研究方向之一。
在中国,约有5%的局部晚期或转移性NSCLC患者存在KRASG12C突变,携带此基因突变的患者一般疾病进展较快,预后不佳。过去,这类患者治疗方案通常参照无驱动基因的晚期NSCLC的治疗方案,一线治疗以含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂为主,二线治疗主要为多西他赛单药化疗,但效果相对有限。因此,针对携带KRASG12C突变的NSCLC患者,迫切需要更有效且安全的治疗手段。目前,中国尚未有KRASG12C抑制剂获批上市,期待早日有相关药物上市,使患者可获得更多治疗选择,改善他们的预后和生活质量。
格舒瑞昔(garsorasib)是由益方生物自主研发的KRASG12C突变抑制剂,此前发表于Journal of Thoracic Oncology的1期研究结果显示,格舒瑞昔在KRASG12C突变NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性。
近日,《柳叶刀-呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine)发表了格舒瑞昔的2期试验结果,表明对于既往接受过治疗的KRASG12C突变NSCLC患者,使用格舒瑞昔可达到较高的缓解率、较长的缓解时间且安全性可控。
截图来源:The Lancet Respiratory Medicine
本次的试验是一项开放标签、多中心、2期关键性注册单臂研究,入选标准主要为KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者,既往接受过含铂双药化疗和抗PD-L1治疗后出现疾病进展或不耐受。这些患者充分代表了治疗过程中需求较高的二线及以上的患者人群,因为他们面临较大的治疗挑战和限制。本次试验的主要终点是由盲态独立审查委员会评估根据 RECIST v1.1评估的客观缓解率,保证了评估的客观性和公正性,另外本次试验的样本量也增加至123例,使研究结果更加具有可靠性和代表性。
这项2期、多中心、单臂、开放标签的研究纳入中国43家医院的123例NSCLC患者,这些患者均存在KRASG12C突变,既往接受过含铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗。所有患者均接受600 mg,每天两次的格舒瑞昔治疗,以盲态独立审查委员会(IRC)评估的ORR作为主要研究终点。截止到2023年11月17日,中位随访时间为7.9个月,中位持续治疗时间为6.2个月。67%(82/123)的患者终止治疗,终止原因主要是患者病情发生进展。
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疾病控制率(DCR)为89%(109/123); -
研究人员观察到90%(105/117,6例患者基线后未接受任何肿瘤评估)患者肿瘤较基线有所缩小; -
在61例缓解患者的从启动治疗到实现缓解的中位时间(TTR)为1.4个月,中位持续缓解时间(DOR)为12.8个月,第12个月时DOR率预估为53%; -
中位无进展生存期(PFS)为7.6个月,6个月和12个月的PFS率分别预估为55%和35%; -
中位总生存期(OS)尚未成熟,但6个月和12个月时OS率预估为82%和57%。
安全性方面,95%(117/123)的患者报告了治疗相关不良事件,其中50%(61/123)为3级及以上不良事件,以肝脏和胃肠道事件为主。未发现新的安全性信号,大多数不良事件均得到良好的控制。
结合之前公布的79例患者的1期试验中ORR 40.5%等数据,进一步验证了格舒瑞昔在这一患者群体中的有效性,表明格舒瑞昔的治疗效果具有较好的重现性和稳健性,为晚期KRASG12C突变NSCLC患者带来了新的治疗希望。
研究者认为,本研究提供了目前“最大规模”接受KRASG12C抑制剂治疗的亚洲NSCLC患者数据,IRC评估的ORR为50%,达到了预先设定的ORR目标,且分别在90%和89%的患者中观察到肿瘤缩小和疾病控制率。格舒瑞昔能够更有效地持续抑制KRASG12C靶点,相比于同类KRAS抑制剂,格舒瑞昔在疗效方面表现出更高的ORR。此外,这种优势在持续缓解期(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面也体现出更为持久的长期获益趋势,为患者带来更长久的治疗效果和生存益处。其次,格舒瑞昔的单次用药剂量较小,这对晚期肿瘤患者的吞咽顺应性更好,同时胃肠道副反应较低。此外,患者未出现心脏或间质性肺病等重要风险信号,进一步证实了其在安全性上的优势。
专家简介
陆舜 教授
主任医师,上海交通大学博士生导师,二级教授
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编,Lung Cancer 副主编,The Oncologist杂志编委。作为负责人主持中国科技部国家慢病重点专项,国际合作课题;中国国家自然基金重点项目,肺癌专项和面上项目;中国国家新药创新重大专项等;获得中国抗癌协会科技奖一等奖;上海市科技进步一等奖;上海市医学科技奖一等奖;华夏医学科技奖二等奖;上海交通大学校长奖; 2021年获“药明康德生命化学研究奖”, 2024年获“DIA全球卓越奖”, 2024年获得仁心医者·上海市杰出专科医师奖。
参考资料
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