徐兵河院士：乳腺癌临床研究的进展与未来

编者按：近年来，乳腺癌研究在全球范围内取得了显著进展，无论是从发病机制、早期诊断、治疗策略还是患者关怀等方面，都涌现出了许多令人振奋的新成果，其中，中国学者也做出了诸多贡献。在2024南北汇暨第六届中华乳腺肿瘤论坛上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士分享了学术报告——《乳腺癌临床研究的进展与未来》，重点分享了其所在团队取得的研究成果。【医悦汇】编辑整理报告内容，以供参考！

徐兵河院士在报告中称，全球范围内，女性的乳腺癌发病率已经超过肺癌，成为最常见的恶性肿瘤。在我国乳腺癌发病率也位居女性恶性肿瘤发病率之首，每年乳腺癌新发病例高达42万例，并且以每年3.9%的速度增长，死亡率以每年1.1%的速度增长。

一、筛查与诊断进展

谈及诊断技术的发展，徐兵河院士表示，X线的发现推动了乳腺癌诊断技术的进展，医生在X线图像中发现了微钙化，为区分肿瘤和正常组织提供了大量信息。后续随着影像质量的增强，CT、超声及MRI技术的应用，乳腺癌的诊断率获得进一步提高，死亡率开始逐渐降低。

数据显示，1985-2000年，40-79岁女性使用筛查性乳房X线筛查逐渐得到普及。来自1975年至2012年SEER项目的数据分析提示，乳腺癌筛查与乳腺癌发生率、肿瘤大小分布的时间具有一定相关性，在实施广泛筛查后，检测到乳腺小肿瘤（＜2cm或原位癌）的比例从36%增加到68%；检测到大肿瘤（＞2cm）的比例从64%降至32%。2023年5月9日，美国预防服务工作组（USPSTF）提出，将乳腺钼靶筛查的起始年龄推荐意见从50岁提前至40岁。专家认为，这一举措可能将使19%的乳腺癌患者免于死亡。

二、外科治疗进展

乳腺癌外科治疗最大的进展是治疗理念的改变，从传统的关注“病”发展到关注“人”的转变。这一转变促使乳腺癌外科治疗从最初的乳腺癌根治术逐渐发展到改良根治术、保乳手术到乳房重建手术，患者的手术切除范围越来越小，乳房重建手术开展的比例也逐年增高。早期乳腺癌患者的腋窝手术也逐渐呈现出降阶梯的发展趋势，从腋窝淋巴结清扫术（ALND）到乳腺癌前哨淋巴结活检术（SLNB），再到豁免SLNB。

总体来看，乳腺癌人群总体保乳率增加，但保乳率也存在区域差异。对比西方国家，我国乳腺癌患者的保乳率相对较低，欧美国家ALND的比例也在逐年下降。

三、放射治疗进展

放疗的发展为降低乳腺癌术后复发和改善生存保驾护航。早期乳腺癌研究者协作组（EBCTCG）meta分析的数据显示，在保乳术后或乳腺切除术且腋窝清扫的淋巴结阳性患者中，术后放疗可降低复发和乳腺癌死亡率。

放疗技术的改善也在逐渐走向更精准更便捷的趋势，由最初的标准分割不断进行演变，发展到大分割放疗、豁免放疗、部分乳腺放疗、术中放疗、超短分割放疗。从1998-2012年美国国家癌症数据库中37115例接受保乳手术治疗乳腺癌患者的放疗趋势来看，常规分割虽然仍是放疗主流，但出于下降趋势，大分割、加速部分乳腺放疗、术中放疗的应用比例均呈现上升趋势。

四、内科治疗进展

徐兵河院士指出，分子分型的发展，开启了乳腺癌精准治疗的新时代。“肿瘤分子分型”概念首次提出是在1999年，而真正的分子分型实际上是在2011年St.Gallen会议上，专家提出将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、ERBB2过表达型和基底样型共4个亚型。

1、HR+/HER2-乳腺癌的内分泌治疗

HR+/HER2-乳腺癌的内分泌治疗从最初开展卵巢切除术的手术治疗时代，发展到应用SERM、AI、GnRF激动剂的内分泌药物治疗时代，再到如今的内分泌+mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂或HDAC抑制剂、PI3K抑制剂的靶向治疗时代。

对于早期HR+/HER2-乳腺癌，高危患者的辅助治疗强调内分泌强化治疗，包括：延长内分泌治疗时间、联合OFS、联合CDK4/6抑制剂；低危患者的辅助治疗则强调采用化疗降阶治疗，国外常采用多基因检测工具辅助决策化疗降阶，检测的基因包括70基因、21基因和12基因。

晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗策略层出不穷，治疗方案包括：ET+CDK4/6抑制剂、ET+HDAC抑制剂、ET+PI3K抑制剂、ET+AKT抑制剂、ET+mTOR抑制剂、ADC药物及新型SERD。

2、HER2阳性乳腺癌的抗HER2治疗

抗HER2治疗药物的发展日新月异，单克隆抗体、小分子靶向药物、抗体偶联药物这“三驾马车”，显著提升了HER2阳性乳腺癌的整体疗效。

早期HER2阳性乳腺癌的（新）辅助治疗由既往的单一模式（化疗联合曲妥珠单抗）转变为精准医学时代下的个体化治疗，分为升阶梯（高危患者双靶治疗/T-DM1强化）治疗和降阶梯（低危患者去蒽环化疗）治疗。目前，HER2阳性如现在无论是一线、二线，还是多线治疗，均有多种可选择的治疗方法。总体来看，HER2靶向治疗显著改善了乳腺癌患者的预后。

3、三阴型乳腺癌（TNBC）

TNBC的分子分型方法包括Lehmann提出的6个分子亚型、Burstein四分型和“复旦四分型”，这一进展促进了TNBC患者的精准治疗历程，明显提高了三阴性乳腺癌的总体治疗效果。

TNBC的治疗药物也从最初的化疗发展到如今开始应用靶向治疗、免疫治疗和免疫治疗联合化疗、ADC药物等多种治疗模式，显著改善了TNBC患者预后。如今，TNBC患者的辅助强化治疗进入了多元化时代，患者的治疗效果得到了明显提升。

五、中国医学科学院肿瘤医院临床研究经验分享

1、激素受体阳性（HR+）乳腺癌

DAWNA-1研究^[1]是我国原研CDK4/6抑制剂达尔西利的Ⅲ期研究，中期分析时已经达到了主要终点，达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群PFS可显著获益，研究结果支持达尔西利联合氟维司群成为既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗新选择。该研究结果在2021年ASCO大会上以口头报告的形式对外公布，并在Nature Medicine杂志特邀发表。

DAWNA-2研究^[2]是评估达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。研究显示，无论绝经状态如何，与单纯内分泌治疗相比，达尔西利+来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌PFS显示出具有临床意义和统计学意义的显著改善，并且安全性可控。DAWNA-2研究的期中分析结果支持达尔西利+来曲唑/阿那曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的新选择，也为HR+/HER2-乳腺癌患者在一线治疗方案制定增加更多的中国循证。

MIRACLE研究^[3]是一项多中心、开放标签的Ⅱ期随机临床试验，入组了199例绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者为他莫昔芬辅助治疗结束后24个月内或晚期疾病他莫昔芬治疗期间发生进展。入组患者按1:1比例随机接受依维莫司（10 mg/d）加来曲唑（2.5 mg/d）或单独使用来曲唑（2.5 mg/d）治疗。两组均在每个 28 天周期的第 1 天皮下注射戈舍瑞林 3.6 mg。如果发生疾病进展，则允许来曲唑组中的患者交叉接受依维莫司和来曲唑。结果表明，对于他莫昔芬治疗失败的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线治疗在来曲唑基础上加入依维莫司可较单独来曲唑治疗显著改善患者PFS（19.2个月vs 11.0个月），来曲唑进展的患者交叉接受依维莫司联合治疗也可获得额外的5.5个月PFS获益。总之，该研究为绝经前HR阳性晚期乳腺癌的一线治疗增添了新的循证证据。

恩替诺特用于HR+内分泌耐药乳腺癌患者的III研究结果在2021年美国圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布，该研究结果显示，研究组恩替诺特+依西美坦相比对照组安慰剂+依西美坦，中位PFS显著延长（6.32mvs 3.72m，HR=0.74，P = 0.021）。2021 SABCS公布了1400多项研究，当年《柳叶刀》肿瘤学分册编辑、伦敦大学学院和伦敦帝国学院谢丽尔·里夫仅对会上的6项研究进行了点评，其中就包括徐兵河院士报告的这项研究。

2、TNBC

尽管分子分型的进展改善了TNBC的疗效，但化疗仍然是这部分患者最主要的治疗手段之一。徐兵河院士团队开展了全球第一个铂类药物一线治疗晚期TNBC的单中心III期研究^[4]，结果显示，TP（多西他赛联合顺铂）组治疗效果（中位PFS和中位OS）优于TX（多西他赛联合卡培他滨）组。

复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队与中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授团队共同开展的随机对照的Ⅲ期CBCSG006研究^[5,6]（含铂方案一线治疗转移性TNBC的随机、开放性III期试验）明确了含铂方案在转移性TNBC一线治疗中的重要地位，相关结果发表于Lancet Oncology。基于中国研究者的研究结果，德国和中国乳腺癌诊疗指南均推荐含铂方案作为转移性TNBC患者的标准一线治疗。

此外，徐兵河院士牵头的Trop-II抑制剂SG治疗晚期TNBC的研究在2023年ESMO Asia会议上公布，该研究提示，无论是否使用过CD4/6K抑制剂，总体的中位PFS和OS，研究组均显著优于对照组。

3、HER2阳性乳腺癌

吡咯替尼针对HER2阳性乳腺癌患者的Ⅰ期-Ⅲ期^{[7,8,9,10,11]}研究一直被广泛关注，相关结果陆续登上国际会议，并在高水平学术杂志获得发表，提示吡咯替尼优于同类进口药物，具有良好的疗效和安全性，使吡咯替尼成为我国新药政策下首个基于Ⅱ期临床研究结果获批上市的抗肿瘤药物。

4、转化医学研究

在转化医学研究方面，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队也开展了大量的科研工作，包括针对TNBC患者开展探索免疫联合化疗的新机制，研究成果不仅发表于Cancer Cell杂志，还得到了麻省总医院癌症中心的乳腺肿瘤内科主任Leif W.Elisen教授的同期评述，他认为：“此项工作是迄今为止国际上针对TNBC免疫治疗相关肿瘤微环境的规模最大的单细胞组学研究，为深入理解TNBC肿瘤微环境时空动态变化特点及免疫联合治疗方案中药物的相互作用机制提供了可靠数据基础”。

此外，乳腺癌团队还对细胞外基质来源的生物机械力调控乳腺癌细胞干性与周期静止的生物学机制进行探索，对免疫联合抗血管生成药物治疗三阴性乳腺癌疗效预测分子标记物进行研究，并取得了一定进展。

另外，乳腺癌团队还与多个国家同行合作开展国际临床研究，取得了多项研究成果。徐兵河院士也期望更多的国内同行参与到全球多中心国际临床研究中去，以共同促进乳腺癌学科的发展。

徐兵河院士最后指出，探索预测biomarker、探索靶向治疗的耐药机制，找到预防或逆转耐药的方法、探索晚期患者基因表达谱、免疫治疗的持续研发，探索化疗在免疫治疗中的促进作用、抗体偶联药物的研发、优化多基因预后panel、优化基因筛查及优化研究设计都是乳腺癌学科未来发展的方向和机会。期望各位同道能抓住机遇，共同努力，携手合作，为改善乳腺癌患者的治疗做出更多的贡献。

参考文献：

[1] Clinicaltrial.gov .登记中国肿瘤相关临床研究.

[2] 《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》.2021年.国卫科教函（2021）155号

[3] 孙喆,谢丽,胡婷婷,沈恩璐,吕文文,渠田田,杨佳泓,钱碧云.研究者发起的临床研究管理模式国内外比较与分析[J].中国新药与临床杂志,2020,39(2):83-87

[4] 《关于印发肿瘤诊疗质量提升行动计划的通知》.2021年.国卫办医函（2021）513号

[5] 中华人民共和国医师法.2021年8月20日第十三届全国人民代表大会常务委员会第三十次会议.

[6] 《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》.2023年.国卫科教发〔2023〕4号

[7] 《科技伦理审查办法（试行）》.2023年.国科发监〔2023〕167号

[8] 《肿瘤药物临床试验合同框架与关键条款专家共识》.[J]癌症.2022年第41卷第5期

[9] 2023年CCHIO大会肿瘤临床研究管理学专委会分会场.2023年11月.张玲.同济大学附属上海市肺科医院

[10] 2023年CCHIO大会肿瘤临床研究管理学专委会分会场.2023年11月.李坤艳.湖南省肿瘤医院