【专家访谈】靶向药物拓展了HR+/HER2-转移性乳腺癌领域的治疗

Erica Stringer-Reasor医学博士表示：内分泌治疗敏感的激素受体（HR）阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者二线靶向治疗的进展补充了CDK4/6抑制剂的一线标准治疗（SOC），强调了生物标志物检测在该患者群体的重要性。Stringer-Reasor博士在第 41 届迈阿密乳腺癌年度会议上表示：“HR阻断仍是这些HR阳性乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗耐药仍是一个持续存在的问题。在过去 5-10 年里，靶向治疗方面取得了许多进展，特别是在阻断HR方面。”在演讲中，Stringer-Reasor重点介绍了针对HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的新型疗法和新兴疗法，解释了目前针对CDK4/6抑制剂一线治疗取得进展的患者能否继续使用CDK4/6抑制剂治疗，以及雌激素受体降解剂（SERD）选择性治疗的持续进展，以及一系列靶向PI3K/AKT/PTEN通路的药物。

1.阻断CDK4/6通路

Stringer Reasor解释说，HR+/HER2-乳腺癌约占乳腺癌病例的 70%-80%，约 30% 的早期乳腺癌将进展为转移性乳腺癌。此外，HR阳性转移性患者的 5 年相对生存率预计为 34%。芳香酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、雌激素受体（ER）下调剂、SERD和选择性雌激素受体调节剂等靶向药物已进入HR阳性晚期乳腺癌治疗。多项临床试验的结果支持在一线治疗中使用CDK4/6抑制剂或使用标准治疗——内分泌单药治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌。Stringer-Reasor还指出，这些药物的疗效和安全性使其成为该患者群体中吸引人的治疗方法。与CDK4/6抑制剂相关的、最常见的任意级别AE包括中性粒细胞减少症（哌柏西利[Ibrance]/瑞波西利[Kisqali]，75%；阿贝西利[Verzenio]，41%）、恶心（35%-45%；40%）、疲劳（30%-35%；40%）、脱发（30%；26%）、腹泻（25%-30%；81%）和贫血（25%；25%）。此外，Stringer-Reasor在演讲中指出，瑞波西利与 1.38% 的QTc延长风险相关，应在开始治疗的前几个月进行监测，而阿贝西利与 5% 的静脉血栓栓塞发生率相关。

Stringer-Reasor强调：“总而言之，很少有 3 级和 4 级毒性，而且患者通常能够很好地耐受这些疗法。与内分泌治疗甚至传统化疗相比，疗效优异，因此CDK4/6抑制剂将成为晚期HR+乳腺癌一线治疗的支柱。”

2.CDK4/6抑制剂后的治疗选择

Stringer-Reasor解释说，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的最佳序贯策略仍然存在问题。2 期MAINTAIN试验（NCT02632045）旨在回答这一问题：该研究随机分配在任何CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后出现进展的患者接受切换至内分泌治疗，同时联合或不联合瑞波西利。瑞波西利组（n = 60）的中位无进展生存期（PFS）为 5.29 个月（95%CI，3.02-8.12），而内分泌治疗组的中位无进展生存期（PFS）为 2.76 个月（95%CI，2.66-3.25）（n = 59；HR，0.57；95%CI，0.39-0.85；P = .006）。一项探索性分析发现，这种PFS获益仅限于ESR1野生型患者（HR，0.30；95%CI，0.15-0.62）。Stringer-Reasor强调说：“这是第一项在CDK4/6抑制剂治疗进展后，显示瑞波西利联合切换内分泌治疗产生获益的前瞻性研究。在所有使用过芳香酶抑制剂的患者中，大约有 34% 可能存在ESR1突变，因此务必经常检查这一点。”

▲2 期MAINTAIN试验PFS

 2 期PACE试验（NCT03147287）比较了哌柏西利联合阿维鲁单抗和氟维司群（Faslodex）、哌柏西利联合氟维司群和氟维司群单药治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的疗效差异，该研究也解决了CDK4/6抑制剂初始治疗进展后最佳治疗策略的问题。三联疗法的中位无进展生存期（PFS）为 8.1 个月（95%CI，3.2-10.7），而二联疗法为 4.8 个月（95%CI，2.1-8.2），而氟维司群单药则为 4.6 个月（95%CI，3.6-5.9）。值得注意的是，该试验中超过 90% 的患者先前接受过哌柏西利治疗。一项探索性分析表明，与ESR1野生型疾病患者相比，ESR1变异患者的PFS结果有所改善。在三联组中，ESR1变异患者的中位PFS为 8.3 个月（95%CI，3.2-17.2），而ESR1野生型疾病患者的中位PFS为 5.7 个月（95%CI，2.1-13.6） 。

Stringer-Reasor表示：“目前尚不清楚在CDK4/6抑制剂治疗进展后继续使用CDK4/6抑制剂是否是所有患者的最佳策略。患有ESR1突变或ESR1野生型疾病的患者能否产生获益，这仍是一个问题。未来将会有更多的研究来探明这一点，并了解哪些患者在疾病进展后应该继续使用第二种CDK4/6抑制剂。”

3.在ER通路中使用SERD

口服SERD艾拉司群（Orserdu）于 2023 年获得FDA批准，用于治疗ER阳性、HER2阴性、携带ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。3 期EMERALD试验（NCT03778931）在患有晚期或转移性乳腺癌的男性和绝经后女性中评估了该药物，结果表明，在携带ESR1突变且既往接受内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂至少 12 个月的患者中，艾拉司群治疗的中位PFS为 8.61 个月（95%CI，4.14-10.84），而标准治疗的中位PFS为 1.91 个月（95% CI，1.87-3.68）（HR，0.410；95%CI，0.262-0.634）。使用艾拉司群后，OS也提高了近 40%（HR，0.592；95%Cim 0.361-0.958；P = .0325）。艾拉司群与不良反应（AE）相关，包括恶心、呕吐、胆固醇水平升高和甘油三酯水平升高。Stringer-Reasor表示：“通常，当诊断出患有乳腺癌时，患者的年龄大约为 60 岁或以上，因此高胆固醇可能是人口老龄化的自然现象。”

此外，2 期 SERENA-2 试验（NCT04214288）发现，接受 150 mgSERD camizestrant治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（n = 73），经研究者评估的中位PFS为 7.7 个月（95%CI，5.5-12.9），接受 75 mg camizestrant治疗的患者（n = 74）中位PFS为 7.2 个月（95%CI, 3.7-10.9），而氟维司群为 3.7 个月（95%CI，2.0-6.0）。值得注意的是，该试验人群中约 50% 的患者先前接受过CDK4/6抑制剂治疗，约 30%-48% 的患者有ESR1突变，尽管氟维司群组中这一比例较高。与氟维司群相比，基线时可检测到的ESR1突变的患者在接受任一剂量的camizestrant治疗时均能取得PFS获益。与 75 mg 剂量的camizestrant相关的治疗相关AE包括幻视、窦性心动过缓和贫血。根据SERENA-2研究的安全性数据，选择 75 mg作为camizestrant的最大耐受剂量。

4.靶向PI3K/AKT/PTEN通路

Stringer-Reasor解释说，大约 50% 的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者存在PI3K/AKT/PTEN通路变异。3 期SOLAR-1试验（NCT02437318）是第一个在PIK3CA突变HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中研究PI3K抑制剂的 3 期试验。在此试验中，阿培利司（Piqray）联合氟维司群（n = 169）的中位PFS为 11.0 个月（95%CI，7.5-14.5），而安慰剂联合氟维司群（n = 169）的中位PFS为 5.7 个月（95%CI, 3.7-7.4）（HR，0.65；95%CI，0.50-0.85；P< .001）。Stringer-Reasor解释说，对SOLAR-1研究的一个缺陷是试验中只有约 5%-6% 的患者曾接受过CDK4/6抑制剂——这是后来的一线标准治疗。因此，进行了 2 期BYLieve试验（NCT03056755），证实了阿培利司联合氟维司群对先前接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者具有PFS获益。

关于AKT抑制剂，Stringer-Reasor提到，1/2 期FAKTION试验（NCT01992952）证明，在PI3K/AKT/PTEN通路变异的患者中，使用capivasertib（Truqap）联合氟维司群与仅使用氟维司群相比，可带来PFS和总生存获益（PFS，P=.001；OS，P=.005）。基于这些发现，随机 3 期CAPtello-291试验（NCT04305496）评估了capivasertib联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期患者。Capivasertib组的中位PFS为 7.3 个月（95%CI，5.5-9.0），而安慰剂联合氟维司群组的中位PFS为 3.1 个月（95%CI，2.0-3.7）（HR，0.50；95%CI，0.38-0.65；P< .0001）用于PI3K/AKT/PTEN疾病的患者。根据这些数据，FDA于 2023 年批准了capivasertib联合氟维司群用于治疗HR+/HER2-、局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者携带PIK3CA、AKT1或PTEN变异（至少一种），在转移性治疗中接受过 1 种或多种基于内分泌的治疗方案后出现进展，或在完成辅助治疗后 12 个月内复发。

▲FDA批准capivasertib联合氟维司群用于乳腺癌

Stringer-Reasor强调了capivasertib的独特给药方案，每天口服两次 400 mg，无论是否与食物一起服用，连续 4 天，然后停药 3 天。“针对这些剂量水平，我们通常会告诉患者在周一开始服药，周末休息，这样患者就可以轻松考虑如何服用这种药物。”

Stringer-Reasor承认交叉试验比较的局限性，指出阿培利司、capivasertib和 mTOR抑制剂依维莫司（Afinitor）似乎具有相似的安全性，并且均与腹泻、皮疹、高血糖和口腔炎等AE相关。她强调，这些不良事件都是可以控制的。

5.引入靶向ER的新型药物

Stringer-Reasor最后展望了靶向ER治疗乳腺癌的未来。多项 3 期试验正在进行中，包括水解靶向嵌合体的蛋白和完全ER拮抗剂的研究。甚至有一些研究着眼于在ER阳性早期乳腺癌患者中的应用（如ARV-471），这对于Luminal亚组中的一些患者来说可能是一个很好的选择，他们的疾病有望在手术前实现降期。

对于没有靶向突变的患者，Stringer-Reasor总结道，氟维司群单药疗法仍然是标准治疗，尽管有希望的数据支持基于依维莫司的方案与依西美坦或氟维司群联合使用。

参考文献：

Targeted Agents Expand the HR+/HER2– Metastatic Breast Cancer Treatment Arena.https://www.onclive.com/view/targeted-agents-expand-the-hr-her2-metastatic-breast-cancer-treatment-arena