JIM：索拉非尼联合VAH治疗FLT3-ITD R/R AML的中国2期研究

索拉非尼联合VAH

约25%的新诊断急性髓系白血病(AML)患者携带 FMS 相关酪氨酸激酶3-内部串联重复突变 (FLT3-ITD^mut)。FLT3ITD^mu与 AML 较高的复发率、对挽救治疗的反应降低和较短的总生存期 (OS) 相关；难治性或复发性 AML(R/R AML) 采用传统化疗方法的中位 OS 约为半年，强调了新治疗策略改善结局的重要性。

南方医科大学南方医院刘启发教授团队开展的一项2期研究中，维奈克拉、阿扎胞苷和高三尖杉酯碱 (VAH) 方案96例在R/R AML 患者中的复合完全缓解(CRc)率达到70.8%、客观缓解率（ORR）达到78.1%，且既往接受与未接受过去甲基化药物（HMA）患者的CRc和ORR均没有显著差异。所有患者的中位OS为22.1个月，中位无事件生存率（EFS）为14.3个月，1年OS率为61.5%，1年EFS率为51.0%。在CRc患者中，14例（20.6%）复发，缓解至复发的中位时间为5.4个月，1年累积复发率为19.4%，1年无病生存率（DFS）为69.4%。

初步数据显示，接受索拉非尼+VAH方案治疗的17例 FLT3-ITD 患者的CRc率为76.5%。作为VAH研究的扩展，刘启发教授团队进一步研究了索拉非尼+VAH方案在伴FLT3-ITD 的 R/R AML 患者中的疗效和耐受性，《Journal of Internal Medicine》近日报道了该研究中位随访17.7个月的结局。

研究方法

该研究是一项多中心、单臂、2期研究，有中国12家中心参与，旨在评估索拉非尼联合 VAH 治疗FLT3-ITD 成人R/R AML患者的疗效和安全性，它是一项2期研究（VAH方案作为 R/R AML 挽救治疗的疗效和安全性，NCT04424147）的一部分。纳入18-65岁、ECOG PS为0-2、诊断时为 FLT3-ITD 野生型但复发时发生突变或诊断时即携带 FLT3-ITD 突变（无论复发或难治时是否携带FLT3-ITD 突变）的R/R AML患者。

治疗方案包括连续索拉非尼、14天维奈克拉、7天阿扎胞苷和高三尖杉酯碱，28天为一个周期。如果第28天 BM 为再生障碍则允许延长周期。维奈克拉从第1天的 100 mg 开始，在3天内逐渐增加剂量以达到 400mg 的目标剂量（100、200和400mg）；从第4天至第14天，继续每日 400mg 给药。第1-7天皮下注射阿扎胞苷 (75mg/m²) 和高三尖杉酯碱 (1mg/m²)。索拉非尼剂量为400mg，口服每日2次，每疗程第1-14天，维持期间连续服用，直至疾病进展、出现不可接受的毒性、严重并发症、医生决定或患者依从差。

主要终点为2个周期后的CRc。次要终点包括ORR、安全性、CRc持续时间 (DOC)、OS和EFS。

研究结果

患者基线特征

共筛选58例 FLT3-ITD R/R AML 患者，其中51例患者入组 (图1)；包括难治性患者15例 (29.4%)和复发性患者36例 (70.6%)（化疗后22例，allo-SCT后14例）。患者包括26例 (51.0%) 男性和25例 (49.0%) 女性，入组时的中位年龄为47岁。在15例难治性 AML 患者中，6例 (40.0%) 在1次诱导治疗后骨髓（BM）原始细胞减少低于50%，9例 (60.0%) 接受≥2个周期的诱导治疗。在化疗后复发的 22例AML 患者中，18例 (81.8%) 为首次复发，4例 (18.2%) 为第二次复发。36例复发性 AML 患者中，31例 (86.1%) 初诊时为FLT3-ITD，17例复发时失去突变，其中8/19例(42.1%)是化疗后复发，9例/12例(75.0%)是allo-SCT 后复发；5例 (13.9%)为复发时检测 FLT3-ITD 突变阳性。40例 (78.4%) 患者既往使用过 FLT3 抑制剂（索拉非尼和吉瑞替尼分别为35和6例）。2例患者携带 FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 共突变，包括1例难治性 AML 和1例复发性AML。4例初诊为 FLT3-ITD^mut的患者在复发时获得继发性FLT3^mut，包括3例 TKD 患者和1例新发 ITD 患者。患者的基线特征见表1。

疗效

主要结局总结见表2。CRc率为76.5%，MRD^-为74.4%（阈值为0.01%），ORR为82.4%(CR，27.5%；CRi，49.0%；PR，5.9%)。亚组分析显示，难治性AML、化疗后复发性 AML 和 allo-SCT 后复发性 AML 患者的 CRc 率分别为80.0%、72.7%和78.6%(p=0.857)，对应的 MRD^-分别为75.0%、68.8%和81.8%，ORR分别为80.0%、77.3%和92.9%（p=0.745；p=0.470）（表2）。第1周期结束时的 CRc 率和 ORR 分别为66.7%和76.5%，三个亚组之间无显著差异 (CRc p=0.857；ORR p=0.639)（表2）。

中位随访17.7个月，未达到(NR)中位DOC（图2A），中位 OS 为18.1个月，EFS为11.4个月（图2B、C）。难治性 AML 和化疗或 allo-SCT 后复发性 AML 患者亚组之间的中位DOC、OS和 EFS 相当（DOC的p=0.801，OS的p=0.756，EFS的p=0.899）（表2）。

既往暴露于 FLT3 抑制剂的患者 CRc 率为77.5%，既往未暴露于 FLT3 抑制剂的患者为72.7%(p=0.741)，对应的中位 OS 分别为17.5个月和18.6个月 (p=0.588)。在36例复发性 AML 患者中，19例复发时 FLT3-ITD^mut患者的 CRc 率为78.9%，17例无 FLT3-ITD^mut患者的 CRc 率为70.6%(p=0.563)，对应的中位 OS 分别为18.1个月和12.4个月 (p=0.484)。

在39例达到 CRc 的患者中，17例接受了allo-SCT，22例接受了中位3个疗程的巩固化疗。在12例未达到 CRc 的患者中，5例患者接受了其他挽救治疗（4例化疗和1例allo-SCT），7例中止治疗或死亡。allo-SCT 后复发的14例患者中，11例患者接受了中位2个疗程的DLI。在18例接受 allo-SCT 的患者中，16例接受索拉非尼作为移植后维持治疗。达到 CRc 的39例患者与未达到 CRc 的患者相比，接受 allo-SCT 的患者的中位 OS 延长（NR vs. 18.0个月，p=0.044），MRD^-患者的 OS 长于MRD⁺患者（NR vs. 16.9个月，p=0.009）。

遗传特征对缓解和生存期的影响

基因全景图如图3所示。

ELN低危、中危和高危组的 CRc 率分别为85.7%、80.0%和71.4%(p=0.594)。在细胞遗传学亚组中，低危、中危和高危组的 CRc 率分别为100%、81.3%和59.3%(p=0.382)。关于分子突变，探索性单变量分析显示，所有基因对 CRc 均无显著影响，而 TP53 突变对 OS 有不良影响 (HR=3.712；p=0.012))；5例 TP53 突变患者中3例获得CRc，但末次随访时均复发且死亡。

为评估临床特征和遗传变量的预后影响，作者拟合了随机生存森林。对于CRc，GATA2和 TP53 突变的 VIMP 最高，其次是细胞遗传学（低危vs.其他）、MPL突变、MLL重排和IDH1_2突变，按降序排列。仅P53 突变和allo-SCT 对 OS 有预测价值。

耐受性和毒性

3-4级 AE见表3。≥10%患者发生的3-4级 AE 包括47例 (92.2%) 中性粒细胞减少、41例 (80.4%) 血小板减少、35例 (68.6%) 贫血、29例 (56.9%) 发热性中性粒细胞减少、13例 (25.5%) 肺炎和6例 (11.8%) 脓毒症。在疗程1(n=51) 期间，只有2例 (3.9%) 患者因感染停用维奈克拉和索拉非尼，而所有接受治疗≥7天且在 BM 评估时存活≥28天的患者均纳入疗效分析。在疗程2(n=28) 中，1例 (3.6%) 患者在第4天因心力衰竭中止所有治疗，1例 (3.6%) 患者在第12天因肺炎中止维奈克拉和索拉非尼治疗。治疗相关死亡占3.9%，包括脓毒症 (n=1) 和心力衰竭 (n=1)。

总结

该多中心、单臂、2期研究入组51例R/R FLT3^mut AML患者，患者中位年龄为47岁。CRc 为76.5%，ORR为82.4%。中位随访17.7个月，未达到中位 CRc 持续时间，总生存期为18.1个月，无事件生存期为11.4个月。≥10%患者发生的3-4级不良事件包括47例 (92.2%) 中性粒细胞减少、41例 (80.4%) 血小板减少、35例 (68.6%) 贫血、29例 (56.9%) 发热性中性粒细胞减少、13例 (25.5%) 肺炎和6例 (11.8%) 脓毒症。2例 (3.9%) 患者发生治疗相关死亡。

R/R FLT3^mut AML的治疗尚无共识。该研究首次报道了索拉非尼联合三药VAH方案治疗FLT3-ITD突变R/R AML，获得高CRc且中位 OS 令人鼓舞；此外治疗相关死亡率低，耐受性好。因此可将其视为FLT3-ITD突变R/R AML患者的一线治疗选择，当然还需要更大规模的人群试验进一步探索。

参考文献

Yu S, Zhang Y, Yu G, Wang Y, Shao R, Du X, et al. Sorafenib plus triplet therapy with venetoclax, azacitidine and homoharringtonine for refractory/ relapsed acute myeloid leukemia with FLT3ITD: A multicenter phase 2 study. J Intern Med.2023;00:1–13.