NEJM:淋巴瘤骨髓清除治疗的有关争论尘埃落定？

对于侵润性淋巴瘤成人患者的早期清髓性治疗价值的争论已经持续多年。在所谓四药联合的CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）基础上加入利妥昔单抗治疗问世之前，一项随机试验的荟萃分析显示先期自体干细胞移植患者及标准化疗患者的生存结局相似。此时，除临床试验之外，仅对原发性难治性或复发性浸润性淋巴瘤推荐使用高剂量化疗加自体干细胞支持疗法。【原文下载】

CHOP加利妥昔单抗化疗方案(R-CHOP)可在相当程度上改善弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的总生存率，而国际预后指数(IPI)风险高中危或高危范畴的患者生存率维持在60%。因而，高复发风险患者的早期清髓治疗值得进一步的研究。在本期杂志中，Stiff等人报道了他们关于R-CHOP方案成为标准诱导治疗之前高中危和高危患者的为期8年的研究结果，符合研究入组标准的不到370例年龄低于66岁的成人患者纳入研究队列。

Stiff等人随机分配诱导治疗后有反应的253例患者随后接受持续化疗（对照组）或追加一个周期诱导化疗和全身放疗或高剂量化疗后行自体干细胞移植（移植治疗组）。他们发现对照组患者的无进展生存与移植组的165例高中危患者相似；而对于88例高危患者，对照组的生存期明显更少。这些研究结果为高危患者带来了曙光，同时他们也对该疗法的广泛应用前景进行了讨论。

至少有3项其他临床试验并未发现早期骨髓清除治疗有明显的获益，他们的研究设计与Stiff等人的研究不同。这一治疗方案对于侵润性弥漫性大B细胞淋巴瘤的意义仍然未明。只有当这种治疗切实可行时才有望阐明，然而与目前的标准治疗相比，它的毒性代价太大了。

未来，对于早期骨髓清除治疗的患者的选择标准也许会得到优化，这种选择不应仅仅基于IPI风险范畴。我们必须选择那些对标准治疗无反应的高风险患者（大约15%的患者），以及高复发风险的患者（大约25%的患者），他们应予以替代性治疗；而对于无上述风险因子的患者，必须找到易于施治、毒性较小且治愈率高的化疗药物。一些药物前景辉煌，根据淋巴瘤的始祖细胞或活化B细胞来选择患者，这是因为有活化B细胞表型的淋巴瘤与预后较差相关。

然而，这一途径需要可常规用于临床实践的微观基因表达检测技术，以及简化的免疫组化方法等都可代替重复率差的基因表达标志物。其他可能是根据原癌基因MYC的失调及BCL2的过表达来选择淋巴瘤，有上述特征的患者标准治疗预后极差。对肿瘤细胞进行免疫组化分析可轻易甄别这些淋巴瘤，它们大约占弥漫性大B细胞淋巴瘤的20%，而且与IPI风险范畴值无关。

最后，接受一个周期R-CHOP标准化疗后预后优异，且正电子发射断层扫描结果呈阴性的患者可被记录。因此，骨髓清除治疗即使对于IPI风险范畴高且对R-CHOP早期治疗反应较好的患者或许也是不必需的。

对于弥漫性大B细胞淋巴瘤生物学复杂性的理解不断得到改善，揭示了致癌基因突变和信号通路的多样性，它们对于恶性肿瘤细胞的生长和生存起关键作用。上述信号通路有许多可被小分子物质靶向作用，早期研究报道提示结果富有前景。肿瘤细胞利用免疫检查点的靶定逃避免疫系统的破坏，这也证明了它的有效性，对于化疗抵抗性实体肿瘤的治疗也展示了这一点。同时也证明了这些靶向药物将会对上述预后较差患者的骨髓清除治疗提出了挑战，因而必然需要进一步的临床试验验证哪些患者应予以上述治疗。直到上述问题得以解决，早期骨髓清除治疗这种20世纪的创新性疗法，依然是根据21世纪风险标准的适应症患者的治疗选择。

原文出处：

Milpied N.Myeloablation for lymphoma--question answered?N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1750-1. doi: 10.1056/NEJMe1309182.【原文下载】