【醉翁之艺】以高血糖危象为2型糖尿病初始表现的患者发生慢性肾脏病的风险

关于以高血糖危象（HC）为初始表现的2型糖尿病患者的长期肾脏结局的数据有限。本文评估了诊断时并发HC的患者发生慢性肾脏病（CKD）的风险。利用台湾2006-2015年新诊断为2型糖尿病的成人的保险理赔，创建了HC和匹配的非HC队列。评估了截至2018年底的CKD/糖尿病肾病（DKD）的新发事件，采用Cox模型计算风险比（HR）。相关结果发表在scientific reports杂志。

引言

糖尿病酮症酸中毒（DKA）和高血糖高渗状态（HHS）是糖尿病患者出现危及生命的高血糖危象（HC）。虽然常见于已有糖尿病的患者，但高达20%的病例发生于新诊断的患者。与没有HC发作的个体相比，HC发作的个体面临后续更高的发病率和死亡率风险。然而，有限的研究探讨了在糖尿病诊断期间经历HC的患者发生慢性并发症的风险，强调了进一步研究的必要性。

既往研究报道，发生HC的糖尿病患者后续发生卒中、心血管事件、长期死亡率和终末期肾病的风险增加。然而，这些研究忽视了血糖控制对糖尿病相关慢性并发症发生的混杂作用。此外，1型和2型糖尿病具有不同的病理生理学，不应被视为单一实体；然而，仅有2项研究仅纳入了2型糖尿病患者，且均未纳入新诊断的糖尿病患者。相反，意大利的一项多中心队列研究表明，1型糖尿病发病时的DKA患者发生糖尿病视网膜病变或白蛋白尿的风险并未增加。这些相互矛盾的发现背后的原因以及HC对新诊断的2型糖尿病患者的影响仍有待阐明。

因此，在这项研究中，我们的目的是研究在2型糖尿病诊断后经历HC的患者发展为慢性肾脏病（CKD）的风险。CKD是糖尿病的主要慢性并发症之一。我们假设在2型糖尿病诊断时发生HC与较高的CKD风险相关。如果这种独特的2型糖尿病初始表现可以用来识别CKD风险增加的患者，我们的研究结果将具有重要意义。同时，也有助于在该人群中实施预防性干预措施，降低CKD风险。

结果

群体特征

每个队列有13,242名参与者（图1），他们的基线特征见表1。研究参与者的平均年龄约为54岁（男性：62%）。与非健康人群相比，健康人群收入更低，恶性肿瘤患病率更高（分别为6.24% vs 2.99%）；然而，他们的高血压（分别为32.7% vs 37.5%）和高脂血症（分别为13.2% vs 20.7%）患病率较低。两个队列接受ACEI或ARB治疗的患者比例无差异。

图1：台湾健康保险研究资料库2006-2018年高血糖危象队列与倾向评分匹配非高血糖危象队列建立流程图。OAD，口服降糖药。

表1：糖尿病诊断时伴或不伴高血糖危象患者的基线特征。来自台湾健康保险研究数据库，2006-2018。

CKD和DKD的合并发病率

表2描述了HC队列、其亚队列和非HC队列中CKD和DKD的合并发病率。HC组以DKA（55.1%）和HHS（39.2%）为主，少数合并DKA-HHS（5.7%）。在中位随访4.97年和7.15年期间，HC组和非HC组分别观察到4106例（31%）和2735例（20.7%）事件。这相当于发病率分别为56.47 / 1,000人年和28.49 / 1,000人年。HC队列中CKD和DKD的累积发病率显著高于非HC队列（图2A）。在HC队列中，HHS合并DKA-HHS患者的累积发病率高于DKA患者（图2B）。HC亚组的aHR从DKA的1.69 （95% CI 1.59 ~ 1.79）增加到HHS的2.47 （95% CI 2.33 ~ 2.63）和DKA-HHS合并的2.60 （95% CI 2.29 ~ 2.95）。在亚分布风险模型中，sHRs有所降低，但在主要HC队列及其亚队列中仍然显著较高。

表2：糖尿病诊断时伴或不伴高血糖危象的慢性肾脏病和糖尿病肾脏病的合并发病率及相关风险比及其95%可信区间：来自台湾全民健康保险研究数据库，2006-2018。

图2：比较高血糖危象（HC）和非高血糖危象（non-HC）队列中，Kaplan-Meier估计的合并慢性肾脏病和糖尿病肾脏病累积发生率的组间比较。

对≥40岁人群进行亚组分析

在HC和非HC队列中，分别有10,266名（77.5%）和10,419名（78.7%）年龄≥40岁的个体（表3）。这一亚组包括HC队列中的5,104名（49.7%）DKA患者和4,591名（44.7%）HHS患者。在这一年龄组中观察到的HR在HC和非HC队列之间有类似的增加，这与我们的主要分析结果一致。HC亚组的aHR也从DKA的1.62 （95% CI 1.51 ~ 1.72）逐步上升到HHS的2.33（95% CI 2.19 ~ 2.49）和DKA-HHS合并的2.59 （95% CI 2.25 ~ 2.98）。

表3：年龄≥40岁伴或不伴高血糖危象的参与者慢性肾脏病和糖尿病肾脏病的合并发病率和相关风险比及其95%可信区间。

敏感性分析

敏感性分析表明，诊断为2型糖尿病后6个月的CKD或DKD发展模式与主要分析的结果一致。

巢式病例对照分析

巢式病例对照分析显示，有高脂血症史的患者发生CKD或DKD的风险显著升高（校正后的比值比[adjusted odds ratio, aOR] 1.22；95% CI 1.15 ~ 1.30）、急性肾损伤（aOR 1.33；95% CI 1.18 ~ 1.50）、DKA（aOR 1.56；95% CI 1.47 ~ 1.66）和HHS （aOR 1.75；95% ci 1.64 ~ 1.86）。与未接受acei或arb治疗的患者相比，接受过acei或arb治疗的患者风险也较高，接受≤90日治疗的患者aOR为1.93 （95% CI 1.75 ~ 2.13），接受超过90日治疗的患者aOR为1.69（95% CI 1.57 ~ 1.82）。

讨论

这项以人群为基础的队列研究显示，与无HC的2型糖尿病患者相比，以HC为2型糖尿病初始表现的患者发生CKD和/或DKD的风险较高。这种关联在所有HC亚组中保持一致，并且在年龄≥40岁的亚组分析中保持显著性。HHS患者以及DKA合并HHS患者的风险高于DKA患者。排除糖尿病诊断后6个月内出现的病例，上述关联仍然稳健。我们的巢式病例对照分析证实，与未发生CKD或DKD的2型糖尿病患者相比，发生CKD或DKD的患者在诊断糖尿病时更有可能发生HC。在我们的队列中，初次表现为2型糖尿病的患者中，DKA而非HHS的比例高得惊人，这可能会引起人们对1型糖尿病患者存在污染偏倚的担忧。虽然目前没有数据报告以HC为2型糖尿病初始表现的患者中DKA与HHS的比例，但我们相信我们的发现是有效的，因为之前的研究也报告了DKA患者中新诊断的2型糖尿病的比例较高。在台湾某三级转诊中心的一项早期研究中，共有141例DKA发作，其中32例（22.7%）由新诊断的糖尿病引起。新诊断的25例患者随访至少12个月，其中11例（44%）未使用胰岛素，并表现出2型糖尿病的代谢特征。最近的一项研究回顾性分析了卡塔尔4家综合医院连续的指数DKA患者的病历，结果显示其中442例（48%）患2型糖尿病。324例DKA合并新诊断糖尿病患者中，176例（54.3%）为2型糖尿病，93例（52.8%）为亚洲人。我们推测在我们的研究和之前的研究中观察到的过多的DKA病例可能归因于“酮症倾向糖尿病（KPD）”。该综合征的特征是急性发作的严重高血糖伴酮症酸中毒，需要住院和治疗。然而，它通常会自发缓解，患者在出院后数周内保持长期胰岛素依赖。KPD最初在非洲裔和非洲裔美国人中发现，现在已认识到在亚洲人群中是一种重要的临床实体。KPD患者通常为青年或中年人，且以男性为主，这与我们研究人群的临床特征一致。我们认为在我们的研究中获得2型糖尿病病例的另一个原因是NHIRD的独特特征。当医生诊断患者患有这种疾病时，患者可以提交必要的文件来申请灾难性疾病证明。本证明一经签发，将记录在患者的国民健康保险卡上。在本证明有效期内，患者免交与所证明疾病相关的门诊或住院医疗费用。然而，这一豁免取决于医师使用正确的ICD代码，如1型糖尿病的情况。ICD错误编码将1型糖尿病错误分类为2型糖尿病将使1型糖尿病患者无法获得医疗费用豁免，而这种情况在真实世界实践或NHIRD中不太可能发生。此外，我们对40岁及岁以上患者（占所有患者的近78%）进行的亚组分析结果与我们的主要结果无差异。在台湾，2型糖尿病的发病率随年龄增长而增加，而40岁以上的1型糖尿病的发病率非常低（0.02 / 100,000人），因此我们的研究结果因1型糖尿病患者的存在而发生偏倚的可能性低到可以忽略不计。我们的发现与之前台湾NHIRD的研究一致，这些研究表明HC对糖尿病患者的有害影响。本研究在几个方面增加了以往文献的价值。首先，与之前将糖尿病作为单一实体进行研究的研究不同，我们只关注2型糖尿病，并研究了不同类型HC的个体效应。鉴于不同的病理生理学基础DKA和HHS，以及1型和2型糖尿病的基础，我们的研究设计可能确保HC和CKD之间更稳健的关联。我们观察到HHS患者或合并DKA-HHS患者的CKD和/或DKD风险高于单纯DKA患者，这也与之前的研究报告一致，即合并DKA-HHS患者的院内结局比单纯DKA患者差。

结论

初诊2型糖尿病合并HC的患者较未合并HC的患者发生CKD的风险增加。由于2型糖尿病和终末期肾病在台湾非常普遍，必须采取积极的预防措施来降低这一弱势人群的风险。这些干预措施应包括早期引入ACEI或ARB和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂，严格控制糖尿病和减少其他危险因素，以及针对持续糖尿病自我护理管理的教育项目。此外，卫生保健当局应加强政府资助的糖尿病筛查项目，特别是针对弱势群体，以早期发现未诊断的糖尿病，预防HC的发生。

醉翁之艺 点评

糖尿病酮症酸中毒（DKA）和高血糖高渗状态（HHS）是糖尿病患者出现危及生命的高血糖危象（HC）。慢性肾脏病（CKD）是糖尿病的主要慢性并发症之一。然而，目前关于在糖尿病诊断期间经历HC的患者发生慢性并发症的风险的研究较少。

1型和2型糖尿病具有不同的病理生理学，不应被视为单一实体；本研究发现初诊2型糖尿病合并HC的患者较未合并HC的患者发生CKD的风险增加。这种独特的2型糖尿病初始表现可以用来识别CKD风险增加的患者，具有重要意义。同时，也有助于在该人群中实施预防性干预措施，降低CKD风险。

这些干预措施应包括早期引入ACEI或ARB和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂，严格控制糖尿病和减少其他危险因素，以及针对持续糖尿病自我护理管理的教育项目。

此外，本研究结果提示卫生保健当局应加强政府资助的糖尿病筛查项目，特别是针对弱势群体，以早期发现未诊断的糖尿病，预防HC的发生。

原始文献

Huang CT, Muo CH, Sung FC, Chen PC. Risk of chronic kidney disease in patients with a hyperglycemic crisis as the initial presentation of type 2 diabetes. Sci Rep. 2024；14（1）：16746. Published 2024 Jul 20. doi：10.1038/s41598-024-67678-3