抗生素及质子泵抑制剂经肠道菌群影响肺癌免疫治疗的研究进展

肺癌占全球癌症死亡总数的18.4%，是全世界癌症死亡的主要原因，手术切除是早期肺癌的主要治疗方法，但超过半数的肺癌患者在诊断时出现局部晚期或伴发转移性，使手术切除变得困难[1-2]。传统的放化疗方案一直是晚期肺癌患者治疗的主要方法，在过去的10年里，伴随着细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-cell lymphocyte 4，CTLA-4）、程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）和程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂的出现，晚期肺癌患者的治疗发生了革命性的变化。与传统的细胞毒性药物相比，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）具有潜在的长期持久反应，并且拥有较低的毒性[3]。ICI阻断肿瘤细胞免疫耐受途径的过度表达，允许免疫系统保持抗癌活性，这些药物不仅能调动免疫系统攻击肿瘤细胞，还能引起记忆T细胞的长期反应，从而降低肿瘤残留或复发的风险，但只有少数患者获得了临床益处，仍有相当比例的患者未表现出长期反应[4]。识别免疫治疗潜在的获益人群是目前临床研究的主要方向，临床上已采用肿瘤突变负荷、错配修复状态和PD-L1表达作为预测免疫治疗反应的生物标记物。部分学者[5-7]提出肿瘤浸润淋巴细胞、中性粒细胞与淋巴细胞的比率和外周细胞因子等潜在生物标记物预测治疗反应，并取得了一些进展，但效果均不理想。随着临床使用的增加，肿瘤学家正在研究组织生物标记之外的因素以增强对其机制的理解，例如伴随药物的影响，这可能会影响治疗结果，从而突出了主要和次要的治疗耐药机制[8]。抗生素及质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）的使用对接受ICI治疗的患者有负面影响，单独或联合用药可能会降低ICI的疗效。尽管具体的机制仍不清楚，但是这被认为是影响人体正常微生物，尤其是肠道菌群，进而影响免疫调节。随着免疫治疗在临床治疗中应用的不断深入，在晚期癌症患者的管理中，优化治疗方案并减少抗生素及PPI的使用是必要的。

1   抗生素对免疫治疗疗效的影响

1.1   抗生素与肠道菌群

肠道微生物群被认为是影响ICI疗效的潜在介质。肠道微生物群对ICI疗效的影响已通过粪便微生物群移植得到证实，与移植了无应答患者粪便的小鼠相比，移植了有应答患者粪便微生物的无菌小鼠对ICI的反应得到改善[9]。最近对各种癌症［包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）］的研究发现，ICI应答者与无应答者相比，粪肠杆菌[9]、双歧杆菌[10]、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，Akk）[11]等有益微生物的多样性和富集程度更高。Katayama等[12]的研究表明，与乳酸杆菌和梭状芽孢杆菌含量较低的患者相比，乳酸杆菌和梭状芽孢杆菌含量较高的患者接受ICI治疗后的治疗失败时间更长。Derosa等[13]对接受一线或二线ICI治疗的晚期NSCLC患者进行鸟枪法宏基因组学的微生物组分析发现 ，基线Akk与更好的客观缓解率和总生存期（overall survival，OS）相关，并且发现抗生素的使用影响患者对 ICI 的反应。Hakozaki等[14]对接受ICI单药治疗的70例晚期 NSCLC患者进行前瞻性分析，采用16S rRNA测序显示，接受抗生素治疗的患者在基线时肠道菌群的α多样性较低，梭状芽孢杆菌、乳球菌和不动杆菌的表达不足，患者的OS较短，在未接受抗生素治疗的OS较短的患者中同样观察到肠道菌群具有较低的α多样性，同时在出现具有临床意义（≥2级）免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的患者中也观察到肠道微生物群组成的差异；乳酸杆菌和拉乌尔菌在irAEs不太严重的患者中富集，而不动杆菌与更严重的irAEs相关。这表明肠道菌群不仅影响免疫治疗的疗效，同时还与患者不良反应的发生及发展相关。伴随16S rRNA测序、鸟枪法宏基因组学等微生物测序技术的发展，目前对肠道微生物群的复杂组成以及对免疫治疗疗效影响的认识正在不断加深。抗生素暴露会损害肠道微生物群的体内平衡，导致微生物多样性和丰度降低，进而对免疫系统产生影响，最终削弱免疫治疗的疗效。正如Ochi等[15]的研究所示，抗生素对ICI疗效的影响因晚期NSCLC患者PD-L1表达而异，在PD-L1表达>50%的患者中发现负面影响，而在PD-L1表达<50%的患者中则没有影响。由此可见，人体本身的免疫状态、肿瘤细胞的免疫表达以及具有广泛个体差异的肠道菌群，都可能是抗生素影响免疫治疗疗效的因素，其中复杂的生理病理机制将是未来研究的方向。

1.2   抗生素的累积使用及类型

抗生素的累积使用是ICI临床疗效的一个独立预后因素，Tinsley等[16]对291例接受ICI治疗的晚期癌症患者研究发现，抗生素的使用是接受ICI治疗的晚期癌症患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS的独立负预测因子，累积疗程抗生素（同时或连续使用抗生素超过7 d）会导致不良预后，未接受抗生素治疗的患者具有最长的中位PFS（6.3个月）和最长的中位OS（21.7个月），服用一个疗程抗生素的患者PFS和OS缩短（中位PFS为3.7个月，中位OS为17.7个月），接受抗生素累积疗程的患者PFS和OS明显更短（中位PFS为2.8个月，中位OS为6.3个月）。此外，抗生素的类型也是影响ICI疗效的重要因素。Kulkarni 等[17]的研究发现，在NSCLC中，哌拉西林他唑巴坦等广谱抗生素的使用与不良预后显著相关，并且一代头孢菌素或青霉素类抗生素的使用同样与不良结局相关。Santoni等[18]在对249例NSCLC、肾细胞癌和尿路上皮癌患者的回顾性研究中发现，在PD-1/PD-L1抑制剂治疗之前或期间使用β-内酰胺类抑制剂、氟喹诺酮类或大环内酯类药物会导致患者的PFS和OS显著缩短。同样Lu等[19]发现，与未接受抗生素治疗的患者相比，ICI治疗前30 d接受抗生素治疗的患者表现出较短的OS（中位OS，266 d vs. 455 d，HR=2.9）；与接受其他广谱抗生素的患者相比，接受氟喹诺酮的患者OS较短（中位OS，121 d vs. 370 d，HR=1.58）。广谱抗生素中氟喹诺酮类药物在调节肠道微生物群方面发挥重要作用，其改变程度因所用氟喹诺酮类药物的种类而异，环丙沙星的使用会导致粪肠杆菌、乳球菌和拟杆菌的丰度减少，但拟杆菌的丰度增加，而莫西沙星会减少粪肠杆菌和拟杆菌的丰度，左氧氟沙星减少革兰阳性厌氧菌的丰度，包括双歧杆菌[20-23]。抗生素的类型以及累积使用时间都是影响ICI疗效的关键因素，对于需使用抗生素治疗的患者，临床医师应当考虑尽可能缩短抗生素使用时间，并减少广谱抗生素的使用，尤其是氟喹诺酮类药物。

1.3   抗生素的暴露时间及途径

除抗生素的类型外，抗生素的暴露时间同样是影响ICI疗效的关键因素。Derosa等[24]在对360例NSCLC或肾细胞癌患者的队列研究中发现，ICI治疗前接受β-内酰胺类、氟喹诺酮类或磺胺类药物治疗的患者PFS和OS较短，相较于治疗前30 d内使用抗生素，治疗前60 d内使用抗生素的影响较小。相比之下，也有研究报告了阴性结果，即抗生素的使用不影响ICI的疗效。Kaderbhai等[25]对74例NSCLC患者研究发现，在纳武利尤单抗治疗前3个月或治疗期间使用抗生素对患者的缓解率或PFS没有显著影响。同时，Hakozaki等[26]发现，在纳武利尤单抗治疗后30 d内使用抗生素对生存率有负面影响的趋势，但差异无统计学意义。Pinato等[27]对包括196例接受ICI治疗的NSCLC、黑色素瘤和其他癌症患者进行观察发现，与在免疫治疗期间接受抗生素治疗的患者相比，在免疫治疗前30 d接受抗生素治疗的患者与较差的治疗反应和较差的OS相关，其中可能的机制是广谱抗生素的使用会影响巨噬细胞和细胞毒性T细胞，从而导致黏膜和全身免疫的持续损伤，而这些影响的最关键时间似乎是开始ICI治疗前30 d。ICI治疗期间使用抗生素不影响生存率，这可能是因为ICI不仅重新激活细胞毒性T细胞，还调节记忆T细胞，首次注射ICI引起的T细胞免疫改变可能会持续影响，这也解释了部分仅在免疫治疗期间使用抗生素的研究未显示出差异有统计学意义的原因，在未来的研究中抗生素暴露时间也应重点考虑。除抗生素的抗菌谱、暴露时间、累积使用时间外，抗生素的使用途径也是影响免疫治疗疗效的潜在因素。Mielgo-Rubio等[28]认为，与接受口服抗生素的患者相比，接受静脉注射抗生素的晚期NSCLC患者的OS和PFS更短。尽管大量研究表明，抗生素会对免疫治疗疗效产生不利影响，但是部分学者认为可能是患者更差的生存状态，导致抗生素的使用更加频繁，进而造成不良预后。Cortellini等[29]的研究发现抗生素治疗仅缩短接受帕博利珠单抗单药治疗患者PFS和OS，而非化疗患者的PFS和OS，这就为抗生素作为真正的免疫调节剂而非掩盖潜在的不良预后特征增加了进一步的证据。尽管抗生素可能会干扰肠道菌群，从而对ICI的疗效产生不利影响，但在有明确需求时，不应拒绝使用抗生素，而应该考虑避免在免疫治疗前使用抗生素，并尽可能减少静脉使用抗生素。

2   质子泵抑制剂对免疫治疗疗效的影响

PPI通常用于肿瘤治疗患者以减少胃肠道症状，预防癌症治疗引起的胃黏膜损伤。与抗生素直接影响肠道菌群相比，其影响是间接的。PPI通过抑制胃酸分泌改变肠道的pH水平，从而影响肠道菌群数量和类型[30]。PPI对胃肠道微生物群的影响还可能通过非pH依赖机制诱导激素变化和改变细菌对底物的分解模式干扰营养吸收[31]。或者，PPI可能通过减少炎性细胞的促炎细胞因子和粘附分子的分泌，发挥抗炎作用，直接抑制免疫系统[32]。上述机制是这种联系的一种潜在解释，但实际机制仍不清楚，期待更多基础研究去揭示PPI使用和ICI疗效降低之间的关系。Baek等[33]对1 646例晚期NSCLC患者研究发现，与不使用PPI相比，使用PPI的患者全因死亡风险增加28%［HR=1.28，95%CI（1.13，1.46）］。Qin等[34]对包括7项研究，3 340例晚期癌症患者的Meta分析显示，使用PPI对ICI的疗效有不利影响，患者具有较短的PFS以及OS；PPI的使用增加了28%的进展风险［HR=1.28，95%CI（1.17，1.40）］，并增加了39%的死亡风险［HR=1.39，95%CI（1.26，1.54）］。但值得关注的是，Liu等[35]对纳入17项研究，包含9978例患者的Meta分析显示，在接受ICI治疗的实体癌（包含NSCLC、黑色素瘤和尿路上皮癌）患者中，PPI使用与较差的OS显著相关［HR=1.29，95%CI（1.10，1.50）］，而与PFS无显著相关性［HR=1.19，95%CI（0.98，1.44）］。而在肺癌亚组分析中，PPI的使用与NSCLC患者的PFS缩短有关，并且在ICI开始前30 d和治疗期间使用PPI的患者预后更差，这表明PPI对ICI疗效的影响可能与癌症的类型相关，NSCLC患者在ICI治疗前或治疗期间应谨慎使用PPI。此外，更多的临床试验以及相关机制研究对于阐明PPI使用与ICI疗效的临床相关性是非常必要的。

在PPI联合抗生素使用的研究队列中，Chalabi等[36]发现，在接受阿替丽珠单抗治疗的肺癌患者中，PPI的使用与更高的进展和死亡风险相关，而抗生素的使用则与更高的死亡风险相关。随后，Giordan等[37]在接受抗PD-1治疗的肺癌患者中发现，单独使用抗生素或PPI是疾病进展的危险因素，两者都增加相似的HR值，但抗生素和PPI联合使用不会进一步增加风险，没有显著增加不良反应的发生率。目前的研究表明PPI对ICI治疗有不良影响，与抗生素相似，药物使用的暴露时间、累积使用时间也是影响免疫治疗疗效的潜在因素。ICI反应中涉及的微生物机制也应在未来进行探索，以便合理使用相关药物，优化患者管理。

3   小结

肠道菌群是通过垂直传播而遗传获得，出生后不久，在饮食、药物或环境暴露等因素的影响下，逐渐形成稳定的微生物群，尽管具有广泛的个体差异，但在个体中具有相对的时间稳定性[38-39]。肠道微生物群通过局部和全身免疫调节作用触发了平衡的促炎和抗炎信号，在癌症免疫调节中充当关键角色。微生物群可通过识别微生物相关分子模式的Toll样受体和产生具有免疫调节功能的代谢物来促进免疫调节[40]。一些细菌家族及菌种与ICI治疗反应以及ICI相关毒性有关[9, 41-42]。这些研究清楚地强调了微生物群在癌症免疫治疗中的关键作用，但所鉴定的细菌是多样的，并且微生物群的代谢活性以及代谢产物同样可能是关键参数，复杂的相互作用机制限制了使用这些微生物群标记来预测ICI反应。肠道和肺部微生物群相互连接，由于“肠-肺轴”的存在，当一个黏膜区室发生变化时会通过淋巴和血液循环的复杂双向轴直接影响远处的黏膜部位[43]。肺部微生物群的组成调节健康的宿主肺部免疫系统，但是目前对于肺部微生物群与免疫治疗的相关研究较少，肺部微生物群的组成及代谢与免疫治疗的联系或许是未来研究的方向。抗生素以及PPI通过直接或间接的机制影响肠道菌群，进而影响免疫系统，对免疫治疗产生不良影响。然而，对更多人群的进一步前瞻性研究对证实这些发现是必不可少的。粪便分析也有助于确定影响患者预后的共生细菌种类，并将微生物群的调节作为新的治疗靶点，以更好地改善免疫治疗患者的预后。抗生素和PPI的使用是否是纯粹的预后指标，或者是否损害免疫治疗的疗效，仍然是一个有争议的话题，然而，目前的数据表明临床医师在使用相关药物前应当谨慎。尽管抗生素以及PPI会对免疫治疗产生不利影响，但是临床上不可避免出现相关药物需求时，仍应继续使用，尽可能减少广谱抗生素的使用，减少抗生素以及PPI的暴露剂量和缩短累积使用时间，尽可能地避免在免疫治疗前1个月内使用抗生素及PPI或许是目前可行的解决方案。

原始出处：

王琪, 孙飞, 单一波, 史宏灿. 抗生素及质子泵抑制剂经肠道菌群影响肺癌免疫治疗的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(3): 462-466. doi: 10.7507/1007-4848.202206024