Nature子刊：基于驱动突变的儿童AML新分子病理分型和风险模型

儿童急性髓系白血病（AML） 是儿童时期发病率第二位的白血病。儿童AML的生存率在近几十年来有了极大提高，总生存率约为65%~70%，仍低于儿童ALL。尽管儿童AML在临床和病理特征上与成人AML有许多相似之处，但也有越来越多的遗传差异被发现。 

随着测序技术的进步，对于肿瘤进行分子分型已经成为病理分析中重要的一部分。随着有完整测序结果的病例积累，已经基于详细突变分析对成人AML进行风险分层的研究（2022年欧洲白血病网络风险分层）。相比之下，由于儿童AML特殊的变异图谱、病例数量较少以及与基因信息配对的病例缺乏，目前仍然缺少可以预测儿童AML预后的分子分型策略。 

近日，来自美国圣裘德儿童研究医院的团队在 Nature Genetics 上发表了题为 A new genomic framework to categorize pediatric acute myeloid leukemia 的文章。这项研究分析了儿童AML的表达图谱，提出了一个基于驱动突变的分子病理分型和风险模型，并通过探索具有相似表达谱的儿童 AML亚型之间的共享通路，为靶向药的使用提出了新方向。

作者们从之前研究和自身医院共收集到了887个独立样本（来自783例首诊，104例复发患者），对所有样本进行全RNA测序以及分析，共分析了融合、串联重复序列 (ITD/PTD)、拷贝数变异 (CNV) 、单核苷酸变异 (SNV) 以及插入缺失位点 (indel)。在887个病例中，有627个发现了致病的融合基因或结构变异位点；共发现了1924个致病或疑似致病变异。根据现行的WHO分型系统，有68.5%的病例有突变分型匹配，10.7%被分类为骨髓增生异常相关AML（AML-MR）。相比较而言，在成人AML中，有95.0%病例可以被成功分类。由此可见，儿童AML需要一个更综合、可以反应儿童AML特点的分子病理分类系统。 

作者之前和其他研究者的工作已经证明，驱动改变经常和特定基因表达模式相关。基于此，作者开发了一个新的分类系统，通过结合基因变异和基因表达图谱来作出更细颗粒度的儿童AML分子病理分型（下图一）。这 23 个分子类别占整个队列的 91.4%，此分型系统可以囊括91.4%儿童AML病例，相比之前WHO的68.5%有很大提升。 

儿童AML队列(n = 887)和正常脐带血细胞(n = 5) UMAP 图。不同颜色的点代表不同的分子分型。

这23个分子分型相互独立，包括了WHO分类中的主要亚型、儿童 AML 中常见的亚型（KMT2A 或 NUP98 重排）以及成人和儿童 AML 中共有的亚型（RUNX1::RUNX1T1 融合、CBFB::MYH11 融合和 NPM1 突变）。 

新分子分型和之前WHO分型对比 

作者进一步研究了不同分子分型间的联系和区别。根据HOXA和HOXB的表达量，部分分子分型被分成了两组。有意思的是，HOXA高表达/HOXB低表达被归为HOXA组，HOXA/HOXB均为高表达被归为HOXB组。这两组内在其他基因中有相似的变异图谱，同时组间在FLT3和WT1中的变异类型不同。这些与分子分型相关的突变模式可能代表每个 HOX 组内有相似的癌症生物学基础，对靶向药物的敏感性也有可能相似。 

HOXA组和HOXB组的突变图谱。突变类型以颜色表示，分子分型注在图片顶部。 

作者进一步通过结合 COG AAML1031 试验的临床队列，使用新的分子分型将患者分为三个风险组。作者发现，这三个风险组为预后提供了很好的预测。 同时，高、中、低风险组与强化化疗首程结束时是否存在微小残留病变（MRD）相结合，可以提供更精准的生存预测。

不同风险组的总生存率（OS）对比 

风险组与MRD结合可实现更精准的预后预测

目前，儿童AML的风险因素尚未达成共识。本研究提供的框架为建立儿童 AML 分子分型系统和风险分层标准提供了起点。未来，更多研究者可以使用外部队列进一步验证和完善儿童AML的分型系统。 

基于回顾研究的性质，这项研究没有能力提供证据，帮助医生选择各风险组的患者在首次达到完全缓解后下一步的治疗方案。希望后续前瞻性研究可以回答这个问题，特别是造血干细胞移植在不同分子分型中的必要性。 

总之，这项研究收集了儿童AML的基因信息，建立了一个儿童AML数据库，并提出了一个基于驱动突变的分子病理分型和风险模型。同时，本研究也探索了具有相似表达谱的儿童 AML亚型之间的共享生物机制，为扩展靶向治疗到有相似表达谱的亚型提供了理论支持。