Translational Psychiatry：迷幻药西洛西宾通过计算模型显示可增加大鼠的乐观行为

西洛西宾作为一种新型药物在治疗抑郁症中表现出了显著的效果，临床研究表明其在治疗后的急性期可以提高积极情绪，减少悲观情绪。然而，西洛西宾对信息处理机制的影响还不清楚。现有的研究大多聚焦于西洛西宾对抑郁症的总体改善作用，但深入了解其信息处理机制对于提高其治疗效果具有重要意义。因此，本研究旨在通过计算模型深入探讨西洛西宾如何通过影响大脑的信息处理机制来增加乐观倾向，并采用大鼠行为实验加以验证。

本研究采用22只6周龄的雌性Sprague-Dawley大鼠，随机分为两组，一组接受西洛西宾处理（1.5mg/kg），另一组则接受生理盐水处理作为对照。在药物处理24小时后，大鼠进入为期14天的逆转学习任务中。实验采用了双臂“赌博机”任务，目的是评估大鼠的任务参与度。大鼠每天有三小时的时间可以选择参与任务或留在笼子里不参与。通过鼻部触碰特定装置获取奖励或产生“损失”的反馈，任务中的奖励和损失反馈设计为完全确定性。此外，研究还采用计算模型，包括基于强化学习的模型和主动推理模型，分析大鼠在任务中的行为选择。特别关注模型中的参数，如遗忘率和损失厌恶度，探讨这些参数的变化如何解释大鼠的乐观行为倾向。

图1：治疗与逆转学习任务设计

接受西洛西宾处理的大鼠在任务中获得了显著更多的奖励，并且在实验后期表现出更高的任务参与度。特别是在实验的第7到第14天，西洛西宾组的奖励数显著高于对照组。这表明西洛西宾增加了大鼠的任务参与度，尤其是在后期。此外，西洛西宾组的大鼠虽然经历了更多的“损失”，但其任务参与度仍然较高，这与其损失厌恶度的降低有关。计算模型结果显示，西洛西宾通过调节大鼠对奖励和损失的遗忘率，增加了其乐观倾向。

特别地，西洛西宾组大鼠在对奖励的遗忘率上显著增加，对损失的遗忘率则显著降低。同时，西洛西宾减少了大鼠对损失的厌恶，这表现在后期实验中大鼠面对损失时仍然积极参与任务，进一步获得更多的奖励。模型比较结果表明，主动推理模型比强化学习模型更能解释西洛西宾对大鼠乐观行为的影响。

图2：主动推理模型示意图

本研究揭示了西洛西宾通过增加大鼠任务参与度和减少对损失的厌恶感来增加其乐观倾向的潜在机制。西洛西宾处理后的大鼠表现出对奖励和损失的不同遗忘率，这种非对称的信念更新方式可能是其乐观倾向的核心机制。研究结果表明，西洛西宾通过调节信息处理机制，特别是通过影响信念更新和损失厌恶，可能对治疗抑郁症有帮助。此外，实验中的模型分析强调了西洛西宾在后期对乐观偏差的放大作用，提示其在临床中可能具有更持久的治疗效果。这些发现为未来进一步研究西洛西宾的治疗机制提供了基础。

原始出处：

Fisher, E. L., Smith, R., Conn, K., Corcoran, A. W., Milton, L. K., Hohwy, J., & Foldi, C. J. (2024). Psilocybin increases optimistic engagement over time: computational modelling of behaviour in rats. *Translational Psychiatry, 14*(394). https://doi.org/10.1038/s41398-024-03103-7