【述评】从中国血管成形及支架置入术治疗症状性重度颅内动脉狭窄(CASSISS)研究看非急性缺血性卒中诊治的未来

摘要:中国血管成形及支架置入术治疗症状性重度颅内动脉狭窄(CASSISS)研究的阴性结局并不意味着研究失败,其结果提示,对于颅内动脉狭窄的认识目前还处于浅薄的状态,该研究并不是颅内动脉狭窄血管内治疗的终点,而恰恰是起点｡作为神经介入医师,应更加注重利用评估手段对患者进行精准的筛选,而并非一味强调血管内治疗技术的提升｡此外,未来颅内动脉狭窄的临床研究应该关注患者的认知功能评估,而不是仅关注临床卒中复发风险｡

2011年,支架联合强化药物治疗预防颅内动脉狭窄卒中复发(stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis,SAMMPRIS)研究结果显示药物治颅内动脉狭窄比支架治疗更加安全｡我们团队汇总了既往国际上已经发表的3项随机对照试验并进行Meta分析,结果也显示药物治疗症状性颅内动脉狭窄效果优于支架治疗(RR = 3. 07,95% CI:1. 80 ~ 5. 24),提示支架置入治疗颅内动脉狭窄并不安全,这使临床医师在颅内动脉狭窄的诊疗过程中产生顾虑｡在SAMMPRIS研究之后,国内外的多个团队都在尝试通过优化患者筛选和术者经验来探索降低介入手术风险的可能性｡SAMMPRIS 研究和Vitesse 颅内支架治疗缺血性卒中(Vitesse intracranial stent study for ischemic therapy,VISSIT)研究的短期并发症(术后30 d卒中或死亡)发生率均较高,分别为14. 7%和24.1%｡但是美国的Wingspan 支架上市后监测试验(Wingspan stent system post market surveillance,WEAVE)以及中国血管成形及支架置入术治疗症状性重度颅内动脉狭窄(China angioplasty and stenting for symptomatic intracranial severe stenosis, CASSISS)研究的前导试验和缪中荣教授团队的2项队列研究的术后30 d卒中或死亡发生率均较低,分别为2.6%､2. 0%､4. 3%､4. 4%｡基于以上研究背景,我们团队决定开展CASSISS试验｡

1 CASSISS研究

CASSISS研究是世界神经介入领域开展的第3项､中国第1 项比较支架治疗与药物治疗颅内动脉狭窄的随机对照研究,但是由于颅内动脉狭窄为需择期手术的疾病,该研究历时较长｡CASSISS前导试验于2012 年由首都医科大学宣武医院神经外科凌锋教授带领13家中心开展,所有中心为竞争入组,要求每家入组中心颅内动脉支架置入术例数须≥5例/年,且根据SAMMPRIS研究术后30d卒中或死亡发生率为14.7%而设定各入组中心的术后30 d责任血管相关卒中或死亡发生率须<15%,前导试验最终纳入8 家中心的100 例患者,并纳入该8家中心进行CASSISS研究的第2期的多中心随机对照试验,研究结果于2022年发表在美国医学会杂志(Journal of the American Medical Association, JAMA)上,结果显示,对于症状性､重度颅内动脉狭窄的患者,支架联合药物治疗在预防卒中或死亡方面与单纯药物治疗相当,两组差异无统计学意义(P =0.82)｡

1. 1 CASSISS研究与SAMMPRIS研究的区别

CASSISS研究与SAMMPRIS研究的不同主要包括:(1)纳入的短暂性脑缺血发作(TIA)患者比例较SAMMPRIS研究高(分别为45.8%､34.8%);(2)排除了单纯穿支梗死患者(SAMMPRIS研究单纯穿支梗死患者占比22. 8%);(3)手术时机推后至卒中发病后3周以后(SAMMPRIS研究为卒中发病后中位数9 d)｡

CASSISS研究的主要终点结局为:(1)入组后30 d内的卒中或者死亡发生率,支架治疗组为5. 1%(9 / 176),药物治疗组为2. 2%(4 / 181);(2)入组后30 d至1年责任血管的卒中事件发生率,支架治疗组为2. 8%(5 / 176),药物治疗组为5. 0%(9 / 181)｡两组的复合终点事件[(1)+(2)]发生率差异无统计学意义(8. 0%比7. 2%,P = 0. 82),表明介入手术对于卒中预防可能有效｡我们从CASSISS研究获得的最大收获是:CASSISS研究中支架治疗组和药物治疗组的复合终点事件发生率分别低于SAMMPRIS研究(SAMMPRIS研究复合终点事件发生率:支架治疗组为20. 5%,药物治疗组为11. 5%)｡

CASSISS研究中支架治疗组与药物治疗组患者入组后3年的终点事件(任何卒中､TIA或心血管事件)发生率差异无统计学意义(14. 2%比18. 0%,P = 0. 31)｡但与SAMMPRIS 和VISSIT 研究相比,CASSISS研究的支架治疗安全性更优(入组后30 d责任血管卒中事件及死亡发生率分别为5. 1%､14. 7%､24. 1%),药物治疗组和支架治疗组的安全性分别优于SAMMPRIS和VISSIT研究(入组后2年终点事件发生率:支架治疗组分别为9. 9%､20. 6%､36. 2%;药物治疗组分别为9. 0%､14. 1%､15. 1%)｡从Kaplan-Meier曲线看,支架治疗组与药物治疗组3年累计致残性卒中或死亡发生率差异也无统计学意义(P = 0. 49)｡总之,虽然我们做了一个支架置入治疗颅内动脉狭窄疗效优于药物治疗的假设,但是研究结果并未证明该假设｡

1. 2 来自同行的质疑

CASSISS研究结果发表后,国外的研究者提出的质疑主要集中在:(1)入组的患者是卒中高危人群还是低危人群,若为低危人群,则无法证明支架治疗比药物治疗更优｡研究是否应该纳入TIA患者?真正存在血流动力学障碍的患者比例有多少?(2)介入干预的时机是否合适?因为有较多医师认为,同颈动脉狭窄一样,颅内动脉狭窄导致的卒中发生之后时间越长,卒中复发的几率越低,应对卒中后的颅内动脉狭窄尽早干预,卒中3 周后颅内动脉狭窄的卒中复发风险已经降低｡

因此,未来我们要做的研究工作旨在尝试回答更多的临床疑问｡CASSISS研究团队未来会根据8 家中心入组数量,分别针对不同人群和结局进行亚组分析:(1)史怀璋教授团队比较两种治疗方式治疗不同部位的颅内动脉狭窄的疗效差异;(2)赵振伟教授团队比较血流动力学差异对治疗方式的影响;(3)吴伟教授团队比较不同发病形式(卒中发病与TIA发病)对治疗方式的影响;(4)何伟文教授团队分析术前用药对临床终点事件的影响;(5)李天晓教授团队分析两组远期卒中复发的影响因素;(6)蔡艺灵教授团队分析围手术期卒中事件发生的危险因素;(7)王大明教授团队分析支架置入后再狭窄的危险因素等｡

目前,以上事后分析工作正在紧锣密鼓地进行｡我们希望在最短的时间内完成亚组分析工作,然后在1年以后,将这组数据公开化,有兴趣的研究者可申请使用该组数据去做自己的分析｡CASSISS研究为国家科技部支撑的研究项目,其应成为一个开放获取的数据库供中国医师使用｡

此外,从入组后3年的终点事件发生率看,支架治疗具有低于药物治疗的趋势,因此,CASSISS研究组已经启动了入组后5 年和10 年的长期随访队列研究工作｡同时,我们也邀请了SAMMPRIS 和VISSIT两项研究的主要研究者,将3 项试验的原始数据融合在一起重新分组进行汇总分析,以覆盖全球不同种族的颅内动脉狭窄患者人群｡

2 颅内动脉狭窄支架置入

2. 1 关于颅内动脉狭窄的思考

很多神经介入医师希望CASSISS研究能得到一个阳性结果,进而改变颅内动脉狭窄的诊疗指南｡但作为研究者,应学会从阴性结果中发现更多需要研究的问题,进而从更多的方向去做颅内动脉狭窄相关的研究｡临床研究的3 个关键要素为人群､干预､结局｡CASSISS研究在这3个方面均存在疑问,这些疑问恰恰是我们以后要关注的问题｡

与国外的医师不同,国内的医师主要关注的是干预技术层面的问题:(1)新型材料的应用是否能增加安全性;(2)增加中间导管后是否会使介入手术更加安全;(3)使用国内专用的快速交换球囊是否使颅内动脉狭窄的介入治疗更安全;(4)通过微导管释放的支架是否更加安全;(5)国内培养的新一代的介入医师是否会增加介入手术的安全性｡但干预技术的提升不是减少并发症发生的根本因素｡例如中间导管:中国较多介入医师常态化使用中间导管,如果对患者术后行磁共振扩散加权成像(MR-DWI)会发现,使用中间导管后,患者脑组织会出现许多新发的梗死灶;快速交换球囊:每一家研发快速交换球囊的企业可能都不敢承诺自己研发的球囊到位率优于Gateway球囊(史赛克,美国),因为Gataway球囊的长交换技术保证了较好的到位率;颅内动脉支架:经导管释放支架具有较好的术中操作性,但是要求更小的支架具有更大的径向支撑力,这样才能保证远期再狭窄率不会太高,Wingspan支架(波科,美国)在这一性能上应该能做到更好,我们能否研发出来?新一代的介入医师有自身的优势也有劣势,CASSISS 研究的中后期由经验丰富的术者实施手术的患者例数减少,由年轻术者实施手术的病例数增加,这一定会导致手术安全质量波动,但在CASSISS 研究中,通过临床症状和DWI检查确认并通过第三方机构行影像评价后得出的入组后30 d内的终点事件发生率(5. 1%)在真实世界中也是较低的｡然而,我们不应仅关注干预这个层面｡

关于干预时机,颅内动脉狭窄患者的血管光学相干断层成像(optical coherence tomography,OCT)检查常发现合并血栓形成,尤其是在发病早期,提示对于合并有血栓形成的颅内动脉狭窄患者,早期支架置入可能会增加栓子脱落而造成远端栓塞的风险｡因此,我们认为早期介入干预是不可行的｡

关于结局,我们做颅内动脉支架仅是为了预防卒中吗?颅内动脉狭窄对患者的影响可能不仅是发生卒中,还可能诱发其他的疾病｡

2. 2 关于TIA的思考

2020年,Rothwell教授团队纳入以TIA 起病行单纯强化药物治疗的颅内动脉狭窄患者进行分析,结果显示,3 年的缺血性卒中发生率达13%,排除可能的心源性栓塞后仍为12%,且采用强化药物治疗还有可能增加患者出血性卒中发生率｡因此对于以TIA起病的颅内动脉狭窄人群药物治疗并不一定优于支架治疗,该人群并不等同于卒中低危人群｡

临床TIA的现代意义较以往不同｡目前很多医师认为临床TIA 有可能是小的卒中,TIA 患者的DWI往往存在梗死灶,那应将其归为卒中,还是归为临床的TIA?因此目前关于TIA的临床定义尚存在问题｡此外,TIA频度､强度是有临床意义的,但是在临床试验中却无法对其进行定量评价

2. 3 关于血流动力学障碍的思考

血管狭窄发生后会产生血流动力学障碍相关的脑梗死,其中最主要的是交界区域脑梗死和混合性脑梗死｡在此过程中,脑血管通过自动调节能力､侧支循环､脑摄氧能力等的变化产生相应的代偿｡这些代偿机制可以通过各种检查方法来评价,如现在临床常用的灌注成像及脑代谢相关评价,但是目前尚无关于血流动力学评价的“金标准”｡Powers 教授团队开展的圣路易斯颈动脉闭塞研究(St. Louis carotic occlusion study,STLOS)采用正电子发射体层摄影-氧摄取分数(PET-oxygen extraction fraction,PET-OEF)检查对81例颈动脉闭塞患者进行血流动力学评价,结果显示,脑血流动力学障碍Ⅱ期的颈动脉闭塞患者具有极高的卒中复发率(26%)｡因此脑灌注检查并不等同于脑血流储备检查,也不能等同于脑代谢检查｡临床上常用的CT灌注成像､MR灌注成像并不能真正代替PET-OEF｡

目前尚不清楚哪种检查方法能获得明确的定量指标,以更精确地筛选出需要治疗的颅内动脉狭窄患者｡卒中急性期为了争取治疗时间,可以利用灌注成像粗略地筛选患者,而不是完全精准地筛选｡因此,有些急性期患者在灌注成像上发现了大梗死核心,虽然缺血半暗带不多,但术后效果较好｡而择期手术患者无法完全依靠这种粗略的筛选方法进行术后卒中预防,所以在国家“十三五”计划期间,我们进行了血管内压力梯度测定研究,例如1例颈内动脉颅内段重度狭窄患者狭窄血管远端压力测量值为92 mmHg,近端压力为94 mmHg,远近端的压力比值为0. 98,我们就认为该狭窄未导致血流动力学障碍(以狭窄血管远近端压力比值< 0. 81 为存在血流动力学障碍),给予积极药物治疗,该患者随访4 年内未发生脑梗死和TIA｡因此对于不存在狭窄血管远近端明显压力梯度的重度颅内动脉狭窄患者无需行支架置入治疗｡另外,1 例大脑中动脉重度狭窄患者,狭窄血管远近端的压力比值低至0. 5,对该患者行支架置入治疗后原狭窄血管远近端的压力比值约为1｡因此,血管内压力测定是筛选颅内动脉狭窄行支架置入治疗患者的一个有前景的方法｡该研究连续纳入狭窄率为50% ~ 99%的大脑中动脉M1段单一狭窄的患者,行有创血管内测压,探究血管内压力梯度与血管造影结构参数的相关性,结果显示,有创压力导丝测得的血流动力学功能参数与DSA 解剖参数间存在弱至中度相关性｡由于血管内压力梯度受系统血压､Willis环､二级侧支代偿､远端脑组织灌注阻力等多种因素影响,狭窄程度仅能部分反映血流动力学状态,即颅内动脉重度狭窄的患者中仅有一小部分患者存在显著的压力梯度变化｡因此,不存在血流动力学受损的重度狭窄患者则无法从支架置入中获益｡这也是CASSISS研究得出阴性结果的原因——未真正筛选出血流动力学受损的颅内动脉狭窄患者｡

综上,人群筛选､干预手段以及时机是疾病治疗的关键问题,作为医师需要明确什么样的疾病该治,什么样的疾病不该治,并筛选出最关键的干预人群｡干预技术虽然也很重要,但其仅为临床干预实施的一种方式｡有人认为,医师将患者筛选出来并制定决策较简单,而掌握介入技术是更高的要求｡其实不然,对于医师而言,最重要的永远是脑子,而不是手,不能本末倒置｡

3 非急性缺血性脑血管病

目前针对非急性缺血性脑血管病的临床研究,依赖的评价指标多为治疗指征(症状有无､狭窄程度)和临床结局(发病后6个月至3年的复发性脑血管事件或者心脏事件),研究的方法来自既往颈､椎动脉狭窄的临床研究形成的范式,但这未必正确｡CASSISS研究是十年磨一剑,但其实这10年磨了两支剑,还有一支剑是顾宇翔教授和马妍教授一起实施的血管旁路移植术与药物治疗的对照研究:颈动脉或大脑中动脉闭塞手术研究(carotid or middle cerebral artery occlusion surgery study,CMOSS)｡该项研究中,药物治疗的主要终点事件发生率为12. 3%,远低于美国Powers教授团队开展的多中心随机对照研究:颈动脉闭塞手术研究(carotid occlusion surgery study,COSS;21%)｡所以随着时代的发展,药物治疗非急性缺血性脑血管病的效果将会越来越好｡此外,中国研究得出的数据也越来越理想,最主要的原因可能是过去的研究未筛选出真正适合支架置入的高危人群｡国外无症状颈动脉狭窄的研究过程中也遇到过同样的情形,退伍军人事务部合作研究(veterans affairs cooperative study,VACS)､无症状颈动脉粥样硬化研究(asymptomatic carotid atherosclerosis study,ACAS)､无症状颈动脉手术试验(asymptomatic carotid surgery trial 1,ACST-1)结果均推荐对于无症状颈动脉狭窄行颈动脉内膜切除术,但是保护性支架血管成形术与颈动脉内膜切除术比较(stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy 2,SPACE-2)试验的结果显示,药物治疗效果优于颈动脉内膜切除术｡所以现阶段对于非急性缺血性脑血管病的研究同样正在遭遇尴尬的处境｡

此外,临床研究者还应关注卒中后的认知功能障碍｡临床诊疗工作目标一方面为防止血管狭窄导致脑梗死,另一方面应为提高患者卒中后生存质量,因此改善患者卒中后认知功能尤为重要｡认知功能障碍应成为被关注的临床终点事件,脑科学和脑机接口连接组学会为该领域带来更多的突破｡

总之,CASSISS研究的阴性结果说明我们还未真正理解非急性缺血性卒中,要想做好颅内动脉狭窄的研究,要更科学地区分疾病人群,进而进行更科学的干预｡研究机构要关注和重视的结局应为更多的临床终点事件,包括认知功能､康复､精神和心理症状等｡从多方面终点事件去设计新的临床研究,或许可以找到真正应该进行外科手术和介入治疗的患者人群,得到阳性结果指日可待,而如何找到适合的患者人群是我们这代医师的使命｡现在中国的神经介入领域正在形成一个空前理想的科学氛围,希望更多的医师团结起来做更多的事情!