郑州大学李青、李楠/中国计量大学金伟伟团队Adv. Sci.：帕金森疾病免疫微环境干预的“蝴蝶效应”和调控策略

“蝴蝶效应”，指在一个系统中，初始条件下微小的变化能带动整个系统巨大的连锁反应。

有趣的是，类似的“蝴蝶效应”发生在帕金森疾病（PD）的免疫微环境之中。PD的复杂病理机制决定了其治疗方式需要以对神经细胞之间通讯机制的全面研究和多方位干预为基础。尽管近年来药物递释技术在PD的治疗中展现出巨大潜力，但对其生物学效应的深入探索，特别是对免疫微环境调控的具体机制仍然缺乏了解。一个理想的递释系统，应该是一个良好的工具，有助于深入探究PD的病理机制；同时，它可以借助生物信号传导过程，放大作用效果，例如调控免疫微环境，诱发“蝴蝶效应”对PD治疗产生1+1＞2的生物学效应。基于上述理念，近日，郑州大学李青、李楠团队联合中国计量大学金伟伟团队在国际知名期刊Advanced Science发表了题为“Functional monomers equipped microgel system for managing Parkinson’s disease by intervening chemokine axis-mediated nerve cell communications”的研究论文，系统研究了由趋化因子轴介导的神经元、神经干细胞和小胶质细胞之间的通讯机制，以及该机制在PD病理进程中的关键作用，并针对性设计可以释放多巴胺（DA）和调控神经免疫微环境的微凝胶递释系统，干预神经细胞之间的通讯，从而缓解PD的病理症状。

趋化因子在细胞通讯和机体免疫中占据重要作用，在不同的炎性疾病模型中，CX3CL1-CX3CR1轴的干预对机体和疾病发展带来的影响不尽相同，甚至截然相反，这一现象有可能和疾病的特殊免疫微环境相关。因此，针对特异性的免疫微环境进行趋化因子和细胞通讯的干预至关重要。研究团队先前总结了凝胶系统干预神经退行性疾病的研究进展（NPG Asia Materials. 2022，14，14, doi: 10.1038/s41427-022-00362-y），并在凝胶系统治疗PD领域开展了系统的研究工作（Nano Research. 2023, 17, 858-865, doi: org/10.1007/s12274-023-6304-8）。基于上述研究基础，本研究中，团队设计生物相容性良好的微凝胶系统，该系统在神经细胞中释放DA，减轻多巴胺能神经元耗竭，促进神经发生，降低CX3CL1的分泌；同时，利用该系统理想的抗氧化活性，能够有效调控小胶质细胞的抗炎表型转变，并保护神经细胞。

转录组学和生物化学分析显示，微凝胶系统的作用与神经发生、神经炎症以及细胞趋化有密切关系，结合文献报道和实验数据，研究团队认为CX3CL1-CX3CR1-NF-κB-NLRP3通路是衔接神经细胞之间通讯的桥梁，在微凝胶的作用中占据重要作用。随后，通过PD小鼠条件性基因敲除实验验证了趋化因子轴介导的炎症小体激活在治疗过程中的关键作用。

该研究通过在PD中干预神经元和小胶质细胞，提出了一种协同调控的可能机制。即通过同时调控多种神经细胞，干预细胞之间的通讯，有效放大免疫治疗效应，并对细胞之间通讯的信号通路和具体机制进行了深入分析，有助于促进纳米生物效应的研究以及机制指导下的药物递释系统的研发和优化。

研究机理图：微凝胶系统通过干预神经元和小胶质细胞之间由趋化因子轴介导的细胞通讯，通过“蝴蝶效应”放大对PD免疫微环境的调控作用，实现PD症状的缓解。

姜淋博士、研究生张续和王顺博士为本文的共同第一作者，郑州大学李青教授、李楠教授，和中国计量大学金伟伟教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202410070