靶向APOE ε4：阿尔茨海默病基因检测靠谱吗？

论坛导读：阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是老年人群最常见的痴呆类型。载脂蛋白E ε4（ApoE ε4）基因是散发性阿尔茨海默病最主要的遗传风险因素，与其核心生物学标志物β⁃淀粉样蛋白（Aβ）和tau 蛋白病理变化密切相关，是最具潜力的遗传生物学标志物。外周血ApoE ε4 基因检测在阿尔茨海默病风险预测和病情评估中起重要作用，但临床实践中存在对ApoE ε4 基因检测认识不充分、重视程度不够等问题。特别是随着靶向Aβ 的高质量临床药物试验的开展或临床药物治疗时代的到来，ApoE ε4 基因检测的重要性日益突显。

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是老年期痴呆最常见的一种类型，以进行性发展的神经系统变性为特征，是导致老年人失能的重要原因]。近年来，学者们逐渐认识到AD是一种复杂的多因素疾病，其中年龄、性别、家族史和携带载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）ε4等位基因是AD发病的重要危险因素；除这些不可控危险因素之外，尚有多种可控危险因素，主要包括血管相关危险因素、生活行为方式、社会心理因素等。此外，还有多种与AD发生发展相关的保护性因素，包括青少年期文化教育、成年期工作复杂程度以及中晚年业余时间参加社交、认知或智力刺激活动以及体力锻炼活动等。目前，AD还没有已知的治愈方法，也没有改变大脑疾病进程的方法，因此成为威胁老人健康的“四大杀手”之一。老年痴呆的早期干预和控制相关危险因素，延缓其发生和发展显得尤为重要。

由于目前尚无有效阻止AD发生或延缓其进展的治疗药物，因此AD的早期预防尤为关键。从针对尚未出现AD病理改变和临床症状的中老年人群识别和管理可控危险因素的一级预防，到基于临床前阶段或已经发生轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）人群的早期诊断及早期干预的二级预防，以提高对AD早期预防的重视，从而避免或延缓AD相关的病理改变，降低AD发病风险（Ⅰ级证据）。AD发病机制复杂，诸多假说及相关因素互相交织，为AD防治药物及技术的研发带来了巨大困难。AD最重要的病理生理特征是细胞外β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积形成神经性斑块以及细胞内过度磷酸化的Tau蛋白神经纤维缠结。但至今基于Aβ的疗法在改善AD的病程方面大多效果不佳。目前临床上普遍认为载脂蛋白E(APOE)基因多态性是老年痴呆典型的遗传易感因素。载脂蛋白E基因与散发性阿尔茨海默病的关系密切。

载脂蛋白E（ApoE）在血浆脂蛋白代谢中扮演主要角色。ApoE有三种构体即E2,E3,E4.ApoE的氨基酸序列的112位和158位两种氨基酸残基即精氨酸（Arg）和半胱氨酸（Cys）的交换决定了异构体的种类。每一个等位基因对应于一个主要异构体产生三种纯合子（E2/2,E3/3,E4/4）和三种杂合子（E2/3,E2/4,E3/4）共六种常见表型。这些基因被认为与心血管疾病、老年痴呆症等疾病有关。有报道称，ApoE 4蛋白是老年痴呆症和冠心病的重要危险因素。ApoE 2蛋白对老年痴呆症有保护性，但与3型糖脂代谢紊乱症有关。因此，ApoE分型检测对健康人群预警和患者治疗都非常重要。

ApoE4是ApoE的一种异构体。ApoE具有基因多态性，由3个等位基因控制，编码ApoE2、ApoE3和ApoE4三种蛋白。ApoE4及其异构体均是由299个氨基酸残基组成的糖蛋白，在多种细胞中都有表达，其中以肝脏和大脑的表达水平最高。在大脑中，ApoE主要是在星形胶质细胞中产生，并通过其受体向神经元转运胆固醇。ApoE4与ApoE2、ApoE3相比，仅有1个氨基酸的差异。载脂蛋白E有3个不同的等位基因，进而组成6种基因型，其与阿尔茨海默症、心脑血管疾病、黄斑变性等疾病相关，也与他汀类药物敏感性相关。研究显示ApoE2或ApoE3能阻止神经元纤维缠结（NFT）形成并可抑制淀粉样多肽(Aβ)的神经毒性；而ApoE4的存在能拮抗该作用，ApoE4纯合子不应当仅被视为阿尔茨海默症的风险基因，而是应当被认定为阿尔茨海默症的致病基因。

阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021中建议以下人群可以进行ApoE个体化基因检测：

• 有明确痴呆家族史的患者应进行基因检测以帮助诊断；

• 基因检测适用于有明确家族史且有明显的常染色体显性遗传危险的个体。

• ApoE基因型检测可用于患者危险分层，预测其向AD转化的风险，并可应用于临床研究中的疗效分析。

APOE基因分型结果为ε3/ε4或ε4/ε4时，提示阿尔茨海默病发生风险升高。ApoE4携带者容易罹患阿尔茨海默病(AD)，单个ε4等位基因提示存在风险，而ε4/ε4纯合型则提示高危风险。临床指南的建议，对于高风险人群，尤其是AD临床前期尚未出现显著症状或认知功能没有受损表现的人群，重点在于采用综合预防措施。主要包括针对AD相关危险因素的预防、生活方式调整、认知训练和有氧运动等，以延缓或降低AD的发病率。最新的人群研究显示，坚持均衡膳食、规律锻炼、不吸烟饮酒等健康生活方式可降低ApoE ε4携带者的记忆减退风险。因此，及早了解AD风险有助于早期应对与获益。

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