【综述】脑白质高信号消退的研究进展

摘要：脑白质高信号(WMH)普遍存在于老年人群中,与卒中､认知､步态不稳和神经精神症状相关｡WMH负荷通常随着年龄的增长而增加,但随着研究的不断深入,发现WMH是动态可变的,在发展过程中可能会部分消退,且可能伴随脑萎缩减缓和认知功能改善,但其确切发生机制､影响因素及临床意义目前尚不明确,且缺少有效逆转WMH的方法｡作者综述了WMH消退的相关研究,为临床医师积极干预WMH相关影响因素,促进其在早期阶段逆转,改善患者脑健康提供参考｡

脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)是脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)最常见的影像学特征,表现为MRI双侧侧脑室周围或皮质下白质多发的点状､斑片状或融合性异常信号,在T2 加权成像､液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上呈高信号,在T1 加权成像､扩散加权成像上呈低信号,通常半球之间对称分布｡WMH与卒中发生风险､卒中严重程度､步态不稳､神经精神症状､认知功能下降和死亡等相关,且损害包括记忆在内的所有主要认知域｡WMH 既往被称为脑白质疏松,普遍存在于老年人群中,据统计,60 ~70岁人群中80%以上患有WMH,80 ~ 90岁人群中患病率则可达100%｡

WMH负荷通常随着年龄的增长和时间的延长而增加,但近年来有研究发现,WMH在发展过程中可能会部分消退,且WMH 消退会减缓脑萎缩进展,改善记忆力,但其确切机制､影响因素､临床意义及有效逆转WMH 状态的方法目前尚不明确｡因此早期识别WMH消退,探讨WMH消退的相关影响因素及发生机制可为早期逆转WMH,改善脑健康提供诊治依据｡笔者对目前WMH 消退的发生概况､临床意义､影响因素､病理生理学机制及治疗干预措施的相关研究进行了综述｡

1 WMH消退的发生概况

WMH消退是指患者MRI显示WMH总体积减少0. 25 ml以上,这是WMH体积从视觉上可分辨的最小差异｡2007年的一项研究显示,15. 7%(8/ 51)的WMH老年患者随访3年后WMH消退,该研究为首次明确指出WMH 可消退的较大数据研究｡随后一项针对老年人WMH与跌倒相关性的研究显示,34%(64 / 187)的参与者WMH体积无变化或无明显进展,研究者认为该结果可能是影像学分割错误所致,WMH 消退的数据并不明确｡一项对WMH中重度负荷(Fezakas评分≥ 2分)患者基线及年度随访的MRI 研究结果显示,45 例患者中仅有2 例出现WMH体积减少;在一项针对新近缺血性小卒中患者的研究中,通过抗血小板聚集､降血压等积极干预治疗后,37%(71 / 190)的患者出现WMH 消退;另一项研究结果显示,32.8%(74 / 225)的新近缺血性小卒中患者在卒中后2年随访时发现WMH消退,整体WMH消退率与文献比较接近｡在拉德堡德大学奈梅亨扩散张量和磁共振成像队列(Radboud University Nijmegen diffusion tensor and magnetic resonance imaging cohort,RUN DMC)研究中,9. 4%(26 / 276)的CSVD患者在2006 年至2011 年间出现WMH消退,2011 年至2015 年期间5 例(1. 8%)患者出现WMH消退,9年随访期间仅1例(0. 4%)患者两次随访均显示WMH 体积下降｡一项针对3 个CSVD患者数据集再分析研究显示,在2 ~ 5 年的随访期间,不同数据集的WMH消退率并不一致,其中圣乔治的卒中认知和神经影像(St George′s cognition and neuroimaging in stroke,SCANS)研究中98 例CSVD患者均未发现WMH消退;脑小血管病强化血压控制与标准血压控制的随机试验(randomized trial of intensive versus standard blood pressure control in small vessel disease,PRESERVE)研究中,14. 3%(6/ 42)的CSVD患者WMH体积减少;对RUN DMC研究第2次随访数据的再分析结果显示,2. 2%(6 / 276)的患者WMH体积缩小｡另一项对RUN DMC研究增加患者及随访数据后再分析的研究结果显示,4%(15 / 382)的CSVD患者在14 年的随访中显示出WMH 净消退,在2006 年至2011 年､2011 年至2015年､2015年至2020 年分别有10. 5%(38 / 361)､2%(5 / 296)和26%(61 / 231)的患者表现出WMH消退;尽管在所有随访的时间段都发现了WMH 消退,但1个随访期的WMH 消退多被其他随访期的WMH进展所掩盖,且WMH消退主要发生在较早期随访中｡另一项基于RUN DMC 的研究显示,2011年至2015年期间11. 2%(31 / 276)的CSVD患者WMH消退,该研究与前一项研究虽然基于同一数据库,但不同的后处理方法导致计算出的WMH消退比例不同｡一项针对皮质下血管性轻度认知障碍患者的研究表明,随访3年后,19. 5%(17/ 87)的患者出现WMH消退,但该研究定义WMH随访体积小于基线体积即为WMH 消退｡既往研究将轻微的WMH消退归为WMH无进展､测量误差或者未予解释讨论,且主要采取Fazekas评分评估WMH,缺乏准确的分割,很难体现WMH的微弱变化｡

2 WMH消退的临床意义

一项纳入了41项研究(12 284名参与者)的荟萃分析中,13项研究明确了WMH消退,WMH消退可在较长(几年甚至十几年)的随访时间范围内发生在所有CSVD患者中,但老年患者WMH消退可能更明显｡

在基于RUN DMC 的研究中,WMH 消退组(23 例)与稳定组(160例)CSVD患者认知分数[包括整体认知功能(认知指数)和记忆､精神运动速度､执行功能3个认知领域的复合得分]较WMH进展组(89例)下降少,说明WMH消退可能反映了脑白质暂时性损伤的修复,延缓了认知能力下降或转化为痴呆的速度｡一项基于阿尔茨海默病神经影像学计划(Alzheimer′s disease neuroimaging initiative, ADNI)的数据分析显示,随着时间的推移,WMH 消退组(96例)和稳定组(72例)的记忆功能均有所改善,但WMH 进展组(209 例)的记忆功能进一步下降｡另一项研究显示,与认知正常的对照组(44 例)相比,阿尔茨海默病合并高负荷CSVD患者(57例)的WMH消退更为明显｡此外,一项针对新近缺血性小卒中患者的研究显示,WMH消退与较少的复发性脑血管事件(复发性卒中､短暂性脑缺血发作和影像学可见的梗死)有关,WMH进展组较消退组有更多的患者出现复发性脑血管事件(32%比16%;β = 0. 27,95% CI:0. 047 ~ 0. 500,P = 0. 018),说明在小卒中发生后,WMH中可能存在具有临床意义的可逆脑组织,有利于获得更好的临床结局,促进长期脑健康｡目前关于WMH消退的研究刚刚起步,临床预后尚不明确,一些研究中虽然提及了WMH消退,但是并未探讨其与临床预后的相关性,主要原因是研究基数少且消退患者占比较少｡

近年来,随着机器学习技术的进步,WMH识别逐渐客观､精准､量化,并用作CSVD 相关的临床试验结局指标,在卒中和痴呆干预措施的临床试验中,WMH消退或可作为研究结局指标,以减少临床研究样本量,并探讨影像与生物学之间的关联性｡有观察性研究表明,尽管将WMH 体积和相应白质MRI弥散指标的纵向变化作为研究结局存在一定的局限性(如数据缺失､招募缓慢､试验成本增加､普适性低等),但其相较于其他临床终点结局指标具有更好的统计效度｡目前WMH 消退尚不能作为CSVD相关试验中的临床结局,其作为替代终点还需得到充分的验证｡

3 影响WMH消退的因素

影响WMH 消退的具体因素尚不明确,可能包括影像技术因素､后处理因素､生理病理因素及治疗干预因素等｡(1)影像技术因素:随访期的WMH体积下降可能由基线和随访时FLAIR 序列的轻微调整引起的部分容量效应所致,MR扫描仪对参与者不同方向､不同水平的扫描也可解释部分WMH 消退的原因,特别是对于较小的病变｡但目前WMH消退定义为超过0. 25 ml的WMH体积下降,因此由上述技术原因所致的可能性减低｡对RUN DMC数据库分析显示,2006 年至2011 年比2011 年至2015 年间患者WMH消退比例更高,推测可能与这期间设备升级,不同设备对WMH 显示不同有关｡(2)后处理因素:脑室周围WMH 负荷较小的患者WMH负荷并不随时间变化减轻,可能脑室周围WMH 的自动分割容易受到测量误差的影响｡(3)生理病理因素:WMH 消退可能代表了一个生物学过程,其可能为炎性反应､缺血或瘢痕形成过程的一部分,脑组织炎性反应水肿区域在积极干预治疗后,水肿体积减少及组织收缩可能导致WMH体积减少｡(4)治疗干预因素:控制血管危险因素,改善血-脑屏障通透性等,可能使WMH体积减少｡Wardlaw等研究结果表明,缺血性小卒中患者基线和随访1年的平均动脉血压下降程度与WMH体积减少程度相关(β = 0.005 3,95% CI:0.000 99 ~ 0. 009 7,P = 0.017),但WMH消退与抗高血压处方药物类别无关(P > 0. 05),且WMH消退与吸烟习惯的改变无相关性(P > 0. 05)｡

4 WMH消退的病理生理学机制

WMH 消退的具体机制尚不明确｡WMH 是多种复杂的潜在机制共同作用的结果,灌注不足和血-脑屏障损伤是WMH 形成与进展的主要原因｡Wong等发现,血-脑屏障损伤和灌注不足出现在WMH中,通过动态磁敏感对比和动态对比增强MRI检测到损伤出现在常规序列显示正常的脑白质中,且越接近WMH,血-脑屏障损伤和灌注不足越重｡WMH与小动脉硬化､脑血管反应性受损､内皮功能障碍､血管搏动指数增加､静脉胶原增生等有关,这些慢性CSVD 病程可能共同导致了血-脑屏障渗漏和间质液积聚增加,因此WMH消退可能是由多种机制共同作用的结果｡关于WMH 消退的机制目前存在以下几种假设:(1)脑实质内微小动静脉异常和(或)间质液循环紊乱引起的慢性水肿可能引起WMH 的动态消退｡由于水肿液在一段时间(或进行治疗干预)后可被部分吸收,间质液存在一定的可逆性,这些暂时的含水量变化或可导致WMH体积减少｡一项对119 例小卒中患者的随访结果表明,WMH 体积减少伴随着脑容量减少,且扩散张量成像显示看似正常的脑白质区的平均扩散系数降低,可能是卒中发生时由于脑缺血､血-脑屏障损伤而增多的间质液在后期脑组织修复过程中减少所致｡(2)可逆性缺血性损伤或短暂的炎性反应吸收过程｡随着时间推移,一过性自由水相关的WMH部分可能在形成永久性轴索损伤前消退｡(3)WMH积聚和清除的动态过程可能受到血-脑屏障的影响｡加强对血管危险因素(如高血压病)的控制可能会改善血-脑屏障功能从而减少WMH的体积｡(4)Brown等研究表明,脑白质超微结构完整性参数——各向异性分数与WMH消退相关(OR = 1.55,95% CI:1. 07 ~ 2. 24),表明在疾病过程的早期,白质结构尚完整时更有可能发生WMH消退｡既往报道的降低血压､提高脑血流灌注等干预措施可以减缓WMH进展,表明WMH半暗带内的脑组织永久性损伤以及随后的认知和运动功能障碍是可以预防的,甚至可能逆转｡(5)一项关于大鼠的CSVD模型研究表明,通过药物改善内皮功能障碍可促进少突胶质细胞的分化,从而修复脑白质,提示内皮功能逆转可能是WMH 消退的机制之一｡另外,既往研究显示,深部脑白质与脑室周围脑白质区域WMH进展速度不同,推测不同区域WMH消退程度及机制可能也不相同｡

目前WMH 消退的确切机制有待更深入的研究,加快了解其背后的过程及分子途径可能会为药物治疗脑白质损伤提供新的靶点｡

5 促进WMH消退的治疗干预

尽管WMH的临床意义和防治重要性被逐渐认识,但目前尚无明确有效的方法促进WMH消退,被广泛接受的WMH 治疗方法为控制血管危险因素(包括高血压病､吸烟､糖尿病和高脂血症),并采取健康的生活方式｡

在目前WMH 消退比率最显著(37%,71 / 190)的缺血性小卒中患者研究中,所有患者接受治疗和干预,包括应用抗血小板聚集药物､他汀类药物､治疗高血压病药物(目标收缩压130 mmHg)和用于治疗心房颤动的口服抗凝剂,并鼓励患者戒烟､锻炼､减少盐摄入量,并控制体质量｡结果显示,1 年随访时平均动脉血压较基线下降幅度越大,WMH体积降低幅度越大,而WMH 体积减少与患者使用的降血压药物类别无相关性｡另一项临床试验研究结果表明,与标准降压治疗(目标收缩压<140 mmHg)组相比,强化降压治疗(目标收缩压<120 mmHg)组患者的左前放射冠区等多个大脑区域WMH进展减缓,扩散张量成像上的各向异性分数下降,脑血流量增加,上述改变可能受益于更严格的血压控制,且这些大脑区域可能是未来评估WMH 改善需要跟踪的敏感区域｡近期已经完成的强化与标准动态血压降低预防老年人功能衰退临床试验(intensive versus standard ambulatory blood pressure lowering to prevent functional decline in the elderly, INFINITY)研究将WMH作为结局指标之一,结果显示,强化降压(目标收缩压< 120 mmHg)可轻度延缓WMH的进展,标准降压(目标收缩压< 140 mmHg)组和强化降压组WMH体积相对于基线水平分别增加0. 58%和0.23%｡另一项对3 个CSVD患者数据库的分析研究显示,行降血压治疗的PRESERVE数据库内WMH 消退的患者比例最高(14. 3%,6/ 42),尽管其原因尚不明确,但PRESERVE的标准血压治疗组中,血压平均降低了15. 3 mmHg,血压降低可能是导致部分患者WMH 消退的原因｡一项荟萃分析纳入了4 项降血压药物对CSVD进展影响的研究,共纳入1 369 例患者,结果表明,与未行降血压治疗组相比,降血压治疗使WMH 的进展减缓｡上述研究表明,高血压和WMH发展之间存在关联,降低血压或是减缓WMH进展并促进其消退的重要防治措施之一｡应用他汀类药物也是CSVD的常用治疗方法,其具有降脂､抗炎和内皮保护特性,WMH患者使用他汀类药物可以降低卒中､WMH 进展和认知能力下降的风险｡另外,卒中前使用他汀类药物可减缓卒中后WMH进展｡其他因素也可能延缓WMH 进展及促进WMH的消退｡既往研究显示,普通人群中存在心血管疾病及痴呆风险的老年人(591 例)经过干预改善生活方式(包括戒烟､适当运动､合理饮食)后较无干预对照组(599 例)可以维持或提高认知能力｡类淋巴通路可能是WMH 新的预测因素和治疗靶点,通过改变生理状态,如通过改善睡眠质量和增强血管搏动等增强类淋巴系统功能,或可延缓老年人群WMH进展和认知能力下降,改善类淋巴功能可能成为促进WMH消退的有效途径｡

除了上述的传统防治措施,物理和手术干预措施也有望促进WMH部分消退｡高压氧治疗通过增加脑组织的含氧量,改善缺氧对脑白质造成的损害,或可缓解与白质缺氧相关的神经系统疾病症状,且有研究证实其可以改善脑外伤患者脑白质微观结构,未来或有望用于消退WMH｡头颈部动脉壁斑块导致血管管腔狭窄引起脑血流低灌注是WMH形成及进展的因素之一,通过颈动脉内膜切除术治疗管腔狭窄可提高WMH 区域脑灌注,或可促进脑白质损伤的修复｡Porcu等通过全脑扩散张量成像评估颈动脉内膜切除术前后脑白质改变情况,结果显示,术后脑白质微结构损伤明显得到改善,患者认知功能也得到提高｡

随着对WMH 认识的不断提高,研究者们提出了一些新的治疗干预措施｡西洛他唑作为一种磷酸二酯酶抑制剂,可通过保护内皮来改善神经胶质血管损伤,从而减少认知能力下降｡在CSVD大鼠模型中,米诺环素可减轻神经炎性反应,减少脑白质损伤,改善行为表现,延长预期寿命｡芬戈莫德､那他珠单抗和利妥昔单抗也已被用于治疗神经炎性疾病,有望成为消退WMH 的候选药物｡一项研究显示,内侧前额叶皮质中谷氨酸能神经元的光遗传学和化学遗传学激活均促进了缺血性脑白质损伤后小鼠的少突胶质细胞分化和髓鞘再生,并改善了工作记忆能力｡能够分化为少突胶质细胞的干细胞(如少突胶质细胞祖细胞和神经胶质限制性祖细胞)可在成年鼠大脑中髓鞘化,促进受损白质的结构修复和功能恢复｡因此,移植有髓鞘干细胞治疗CSVD值得在未来的研究中进行探索｡

6 总结与展望

WMH消退是近年来新提出的CSVD 动态变化过程中的现象,识别WMH消退对于积极干预CSVD,促进其在早期阶段逆转,改善脑健康意义深远｡人工智能的应用可促进WMH 自动量化评定,进一步评估WMH分布及体积,有望加速对WMH病理生理机制的理解,并应用于预测患者临床功能和认知结局,为WMH预防和治疗带来更多机会｡