陈文明：2019年多发性骨髓瘤新进展盘点

骨髓瘤是一种起源于骨髓造血组织、以浆细胞为主的恶性肿瘤，由于其易产生多发性骨损害，故也称为多发性骨髓瘤，多发于40岁以上男性，好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。目前，骨髓瘤在血液肿瘤中的发病率仅次于白血病、淋巴瘤，为第三大血液系统恶性肿瘤。新型药物的出现改善了多发性骨髓瘤患者的临床疗效，但几乎所有患者都会出现复发并需要继续治疗。复发难治性多发性骨髓瘤患者的存活率较低，亟需新的治疗方法和联合治疗方案。本文将就2019年有关多发性骨髓瘤的新进展进行盘点、总结。

2019年复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的最大亮点当属抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗（Daratumumab）在中国成功上市，获准用于RRMM的三线治疗。达雷妥尤单抗不仅可以通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）及促凋亡作用发挥抗骨髓瘤活性，同时达雷妥尤单抗还可以抑制调节性T、B细胞（Treg、Breg）及骨髓源性抑制细胞（MDSC）等CD38⁺细胞活性，而增强T细胞活性，具有较强的抗骨髓瘤活性。GEN501和SIRIUS的I期研究显示，达雷妥尤单抗单药用于治疗硼替佐米及来那度胺耐药的MM患者有效率为31%，且耐受性良好。达雷妥尤单抗联合来那度胺-地塞米松（DRD）或联合硼替佐米-地塞米松（DVD）治疗既往接受³1种方案的RRMM患者，其有效性分别为93%和85%，非常好的部分缓解（very good partial remission，VGPR）率分别为80%和63%。中位无进展生存期（PFS）分别是44.5个月和16.7个月。不论选择DRD还是DVD方案，首次复发的患者PFS更长。达雷妥尤单抗联合治疗组总体生存（OS）也明显获益。达雷妥尤单抗（Daratumumab，D）联合卡非佐米（Kyprolis，K）-地塞米松（Dexamethasone，D）与KD治疗RRMM的Ⅲ期CANDOR研究初步结果显示：两组的ORR分别为84.3%∶74.7%，³CR分别为28.5%∶10.4%，12个月MRD-CR率分别是12.5%∶1.3%。经过中位14个月的随访，DKD组的PFS（未达到）明显长于KD组（15.8个月）；由于随访时间较短，二组的中位OS均未达到。

RRMM治疗亮点之二就是抗BCMA的CAR-T细胞临床研究。国家药审中心（CDE）批准了包括南京传奇、上海科济在内的至少5家CAR-T细胞治疗RRMM的I/II期临床试验。近几年来各公司相继报告了其临床试验前的研究结果，有效性均在80%以上，VGPR率在60%以上，甚至有40%~60%患者获得微小残留病灶（MRD）阴性，PFS达到10~14个月，获得CR及以上疗效患者PFS更长。另外有至少10家公司/医院正在进行研究者发起的临床研究，包括BCMA-CAR-T、CD19-CAR-T与BCMA-CAR-T序贯治疗、抗CD38及抗BCMA双靶点CAR-T等治疗RRMM，均获得良好的效果，受到国内、外学者的极大关注。

新诊断多发性骨髓瘤

维持治疗

目前多发性骨髓瘤维持治疗药物有沙利度胺、来那度胺（Lenalidomide，Len）、硼替佐米、伊沙佐米及达雷妥尤单抗（正在进行中）。沙利度胺可使标危MM患者获益，延长此类患者PFS，但对OS及高危患者获益不明显，故其在临床的应用逐渐减少。来那度胺是维持治疗的标准药物，可以延长患者的PFS及OS。来那度胺维持治疗1年、2年MRD阴性比例可分别达到46%和44%。骨髓瘤XI试验为Ⅲ期临床试验，共纳入1971例可移植（TE）或不可移植（TNE）的NDMM患者，在经过基于免疫调节剂的诱导方案治疗后（进行或不进行ACST），随机分配至来那度胺维持治疗组（Len组）或观察组。结果显示，Len组PFS为41个月，对照组为21个月；Len组患者至下次治疗时间（TTNT）显著长于观察组（52个月∶28个月）；Len组TE患者中位TTNT为72个月（观察组为43个月），TNE患者中位TTNT为33个月（观察组为17个月）。骨髓瘤Ⅺ试验长期随访纳入2042例可移植（TE）NDMM患者，将其随机分配至CRD组（CTX+Len+DXM，n=1021）和CTD组（CTX+Thal+DXM，n=1021）进行诱导治疗，中位随访时间为68个月，结果显示，基于不良细胞遗传学异常进行风险分层，Len组仍显示出更长的PFS；CRD+Len维持治疗组患者的治疗结局最佳，中位PFS为77个月，CTD-Len治疗组、CRD-观察组、CTD-观察组患者中位PFS分别为64个月、37个月及44个月。一项针对NDMM伊沙佐米或来那度胺单药维持治疗对比的II期临床研究显示，这两种方案患者耐受性均较好，安全性相似；两组患者均无外周神经受累；此研究正在进行中，期待长期随访的结果。

总之，2019年多发性骨髓瘤临床和试验研究的进展精彩纷呈，新药的不断研发及CAR-T的开发应用使更多多发性骨髓瘤患者最终获益。

陈文明

• 主任医师，教授，博士生导师
  

• 首都医科大学附属朝阳医院血液科科主任

• 北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任

• 首都医科大学血液病学系主任

• 北京市医管局登峰人才团队及多发性骨髓瘤重点专业带头人

• 朝阳学者

• 医学参考报检验医学编辑部主任

• 国际骨髓瘤工作组委员

• 亚洲骨髓瘤网常委

• 中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员

• 先后获国家科技重大专项、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项资助，发表学术论文200余篇。主编、主译、参编专著10部。