JNNP:非靶向代谢组学研究ALS的发病机制
2020-09-25 MedSci原创 MedSci原创
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种进行性的、致命的运动神经元变性疾病,其特点是复杂的基因和疾病机制,以及环境的影响。 虽然少数基因与肌萎缩侧索硬化症(ALS)密切相关,但在大多数散发病例中,遗传原因尚
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种进行性的、致命的运动神经元变性疾病,其特点是复杂的基因和疾病机制 。 虽然少数基因与肌萎缩侧索硬化症(ALS)密切相关,但在大多数散发病例中,遗传原因尚不清楚。然而,ALS基因影响多个细胞过程,包括自噬、线粒体功能、细胞骨架组织和轴突运输。 代谢异常也会被影响,如氨基酸,丙酮酸和脂质代谢。 代谢物最终反映了遗传学、表观遗传学和转录组学的协同影响,并作为外源物质暴露于环境中的证据。
代谢物也是失调的细胞过程和病理状态的反映。例如,氧化应激是肌萎缩侧索硬化症的一个标志,这导致了抗氧化剂依达拉奉的临床试验,该药物现已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗肌萎缩侧索硬化症。因此,尽管ALS的遗传和临床异质性,但代谢物可能是一个统一的特征。代谢组学已成为了解病理机制、生物标志物和评估环境对疾病影响的一个新的前沿领域。代谢组学是对样本中存在的所有代谢物进行无目标、全系统和同时分析。以确定诊断或预后的生物标记物,了解复杂的病理生理学,确定药物靶点候选物,或揭示潜在的新的假设生成途径。代谢组学分析可以为ALS提供新的假设、治疗靶点和潜在的生物标志物。
方法:这项研究包括125名ALS患者和71名对照参与者。ALS和神经健康对照组的研究对象是密歇根大学(UM)的研究对象。简单地说,在密歇根大学ALS诊所就诊超过18年并且能够用英语交流的所有患者在诊断后不久提供血浆。性别匹配和年龄匹配的对照组也提供血浆。收集参与者的人口统计学资料,例如性别、年龄、身高、体重、ALS疾病特征。血液是从没有被要求禁食的参与者身上抽取的。使用超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)对血液进行非靶向代谢组学分析。用甲醇从血浆中提取代谢物,别评估萃取效率和仪器性能。然后通过反相UPLC-MS/MS以正负离子模式和亲水相互作用色谱UPLC-MS/MS对代谢物进行分析。通过保留时间/指数、质荷比和色谱数据,共鉴定出1051种已知代谢物。
结果:根据性别、年龄和BMI调整后的logistic回归模型确定了300种代谢物。PLS-DA鉴定出295种特征变量投影重要性(VIP)>1的代谢物,将病例与对照组分开。VIP评分图显示了VIP最高。VIP最高的代谢产物(子途径)包括β-胍基丙二酸(外源性)、乳酸咪唑(组氨酸代谢)、肌酸(肌酸代谢)、肌酐(肌酸代谢)和4-乙酰邻苯二酚硫酸盐(外源性)。
这项非靶向代谢组学研究发现了ALS中通路异常的证据,包括先前建立的通路(如能量均质酶、氨基酸代谢)和新的或正在出现的通路(例如,二酰甘油、苯甲酸盐代谢),这可能导致有希望的疾病治疗新靶点
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#组学研究#
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#代谢组#
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机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要
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代谢组学是热点,它反映疾病的终极状态,通过代谢组学可以反向知道生命体的活动特点,只是目前代谢组成分太复杂,背后的机制仍然不完全清楚而已。
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