美女科学家小保方晴子到底有没有造假?
2014-02-22 薛宇 科学网博客
今年1月29日,Nature同期发表了两篇关于干细胞的论文,一篇article [1],一篇letter [2]。这两篇论文的第一作者都是日本学者小保方晴子 (Haruko Obokata), 并且小保方还是论文的共同通讯作者,1983年出生,绝对的年轻有为,并且还是个美女。第一篇论文主要报道了STAP (stimulus-triggered acquisiti
今年1月29日,Nature同期发表了两篇关于干细胞的论文,一篇article [1],一篇letter [2]。这两篇论文的第一作者都是日本学者小保方晴子 (Haruko Obokata), 并且小保方还是论文的共同通讯作者,1983年出生,绝对的年轻有为,并且还是个美女。第一篇论文主要报道了STAP (stimulus-triggered acquisition of pluripotency, 刺激触发的多能性获得) 这个现象的发现,即亚致死量的外界刺激,例如弱酸环境,可以将哺乳动物的体细胞重编程为多能细胞 (pluripotent cells),并报道了如何从STAP细胞中分离可扩增的多能细胞株 [1]。第二篇论文着重报告利用STAP获得的多能细胞可以与胚胎干细胞 (embryonic stem, ES) 形成嵌合体,并且对胚胎和胎盘等组织发育有贡献 [2](Nature:成熟体细胞经简单外部刺激即可逆转为干细胞 )。
两篇论文一发表立即引起轰动。在Nature同期配发的评论文章指出,分化的细胞可以通过物理刺激重编程为胚胎类似的状态,并且使用了"...by a simple procedure" 来描述小保方等人提出的方法[3]。同时,小保方的论文摘要也强调,重编程的过程,既不需要核转移,也不需要遗传操作。而核转移和遗传操作的理念,正好分别是2012年诺奖获得者 John Gurdon和Shinya Yamanaka获奖的原因。如果STAP概念是正确的,说其是超越诺贝尔奖的发现,并不为过。
如果故事到这里,那就没啥再好讲的了:年轻的学者,取得轰动的成果,那好吧,反正诺奖已经发了,多锻炼锻炼身体,好好活着,争取活到下次发奖的时候吧。 所以一波未平一波又起,加州大学戴维斯分校的Paul Knoepfler,曾经专门在Nature上发文灌水并吹嘘自己在干细胞方面写博客多年经历 [4],并且从事表观遗传学和干细胞研究的学者,在Nature出刊的当天,也就是1月29日,在自己的博客上评述了小保方的工作,并提出了六个有待解决的问题,其中第一问题就是:这玩意儿能重复的出来吗 [5]?
开始只是小范围的评论,例如PubPeer在2月1日就有人指出,第一篇论文的Fig. 1i有点儿问题:"Figure 1i lane 3... At higher magnification the background of that lane 3 is darker than the rest of the gel. Also vertical straight change background on each side." 大概的意思就是说为啥DNA胶的第三个泳道要比其他部分更黑一点儿 [6]?当然,这不算完,2月13号有人在PubPeer上吐槽第二篇论文,说Fig. 1b和Fig. 2g是从独立不同的实验中获得,为啥看起来很相似 [7]?随后的形式看起来急转而下,Nature于2月17日发表的一篇新闻里,报道了学者对小保方等人实验结果的质疑,并表示这项工作已经开始被调查 [8]。这一消息在国内也迅速被转发和报道,例如果壳网就参考了Nature的报道,以及PubPeer和Paul的质疑等,对此事做了比较客观的报道 [9]。咱科学网自然也必然关注这事儿,比如激光的质疑 [10],刘进平老师的力挺 [11],一时间沸沸扬扬。归纳一下,主要的质疑就两点:
1. 论文有木有造假。Paul在他2月18日的博文里,指出小保方工作里“十大最奇怪问题”[12]。其中问题9里,他发现小保方等人在2011年的论文里有多处明显的数据重用,那么这两篇论文是不是也存在造假的嫌疑?
2. 这玩意儿是不是真的如Nature评论里忽悠的那样easy?这方法看起来就像是给细胞洗个澡就能重编程出多能细胞,真有那么简单?大家能重复的出来吗 [12]?
先说第一点。指责论文可能有问题的地方不多,翻来覆去其实就俩。第一个指责是第一篇论文的Figure 1i lane 3比其他地方黑一些,如下图所示。这个应该是从其他实验里切出来,然后放到一起。估计是做实验的学生急着毕业?这个图肯定是必然有问题了,不过问题也不 大,最多重新补个图得了,够不上撤稿。
第二个指责就是说第二篇文章的Fig. 1b和Fig. 2g比较相似,这个咱也上图。自己看,您瞅着这俩很像吗?感觉像是有那么点儿像,但要说这俩是一个东西,估计您还得拿出点儿证据来。
很仔细的搜索了各种吐槽,各种质疑,真正有说服力的也就这俩。而且第二个明显没有第一个的说服力强。就算第一个图有点儿问题,只要结果能重复,那最多最多 Nature会让第一篇论文加个Erratum了事。至于第二篇,Nature应该会直接忽略掉。当然第一篇论文是不是加个Erratum,这个估计 Nature还得琢磨琢磨,毕竟这玩意儿只是很多图里的一小部分,如果结论正确,估计Nature会装作没看见就得了。
所以第一个问题,至少从论文上来说,没有明显的造假证据,而且这两篇论文从2013年3月10月投稿,到12月20日才接受,修改过程中作者被批的昏头转向从而搞错点儿数据这个也可以理解。如果没有更多的证据,那第一个问题也就不成问题。
真正是问题的,是第二个问题。能重复的出来吗?Paul在自己的博客上专门开了个贴,专门转发其他研究组的验证结果 [13]。截止到现在,共有10位学者或研究组给出自己的研究结果,其中重复不出来的8个,正在做的1个,能重复的出来的1个 [13]。并且能重复出来实验的学者Yoshiyuki Seki在2月13日写到:"...In B27 + LIF medium, we can’t detect GFP-positive, while we can detect weak-GFP positive cells in serum + LIF. However, we observe many dead cells in GFP-positive clump." 也就是在B27 + LIF细胞里验证不了结果,但是在serum + LIF里可以检测到微弱的信号,但是还存在很多死细胞,所以这个重复的出来也是有限的重复。所以这一点才是小保方等人工作可能遇到的最大麻烦:如果大家都 重复不出来你的结果,STAP是否还正确?或者说,起码这不能够再是一个"a simple procedure"。当然,现有的证据已表明,给细胞洗澡可能不是想象中那么简单,Nature评论中的simple, 有过分夸大(overhyped)的嫌疑。
在Paul博客上的STAP第二周的调查结果中 (2月17日)
[14],大约42%的投票者持positive态度,39%的投票者持negative态度,基本上持平,还有18%的投票者是酱油党,正在观望。而2
月3日的投票结果里 [15],positive与negative的比例是56%:33%,只有10%的投票者持观望态度。所以质疑的比例是增加的。
结论:(1) 千万甭指望什么调查组能调查个啥结果来,如果没有其他戏剧性的事情发生,最后的结论必然是木有问题,然后顺利过关;(2)
估计还是能重复的出来的,但也不会那么容易,君不见10个研究组折腾到现在也就一家获得有限重复?所以Nature说"simple",这玩意儿可真信不
得,但不这么忽悠谁还看这两篇论文?况且这种类型的忽悠那是有相当的优良传统的,看看咱大学的数学课本,到处都是“显见”,然后证明过程忽略直接给答案。
说说看,那个是“显见”?(3)
应用。这个大家还是洗洗睡吧,一堆人先重复出实验来再说。STAP是普适的,还是特例,这个Nature反正是信了,你信不信那就不知道了。
参考资料:
1. Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency.
2. Bidirectional developmental potential in reprogrammed cells with acquired pluripotency.
3. Cell biology: Potency unchained.
4. My year as a stem-cell blogger.
5. Review of Obokata stress reprogramming Nature papers.
6. PubPeer: "Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency".
7. PubPeer: "Bidirectional developmental potential in reprogrammed cells with acquired pluripotency".
8. Acid-bath stem-cell study under investigation.
10. 日本“美女科学家” 《自然》研究论文结果被质疑造假.
11. 我不相信美女科学家会造假
12. Top 10 Oddest Things About The Unfolding STAP Stem Cell Story
13. STAP NEW DATA
14. STAP stem cells week 2 poll results: more uncertainty
15. STAP stem cell poll: interesting results & regional differences
作者:薛宇
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这两篇文章nature过审的时候一点都不顺利,估计还得亏了日本几位干细胞大牛。任何所谓的“简单”实验其实一点也不简单,发表文章总是有点吹嘘的,但是动物所的周琪说没重复出来也不好说,还有邓宏魁实验室也跃跃欲试,个人觉得这个实验重复肯定有一定的难度,最好是赶紧发个nature protocl或者nature method出来,当初iPS的质疑也是很大的。我个人倾向于文章是真的,也希望文章是真的。
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只要琢磨一下DNA甲基化与组蛋甲基化相关酶活性的最佳酸度范围,就可知道有没有造假。
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