Schizophrenia：CA1区超活跃性诱导的精神分裂症前期内表型导致认知和显著性归因缺陷的急性光遗传研究

人类前部海马超活跃性已被反复报道，并与精神分裂症的发生紧密相关，尤其是在首次发作精神病（First-Episode Psychosis, FEP）患者中观察到海马CA1区的高活跃性。然而，CA1区超活跃性在多大程度上会直接导致与精神分裂症相关的认知缺陷及显著性归因问题仍未明确。本研究旨在通过急性光遗传学技术，在小鼠中模拟这一病理生理现象，直接激活其腹侧海马CA1区（vCA1）并评估其在与精神分裂症相关的多项行为测试中的影响，从而探索这种超活跃性与精神分裂症认知缺陷之间的关系。

研究使用了CamKIIα-Cre转基因小鼠，并在小鼠的腹侧CA1区（vCA1）和腹侧下丘脑（vSub）区域分别通过腺相关病毒（AAV）介导的光遗传学手段转导了绿色荧光蛋白（GFP）和光敏感蛋白Chronos。然后，在这些特定区域通过植入的光纤导入蓝光，以20赫兹频率对神经元进行光遗传激活。实验分组包括腹侧CA1组、腹侧下丘脑组以及对照组。通过对小鼠的多种行为测试（如空间新奇偏好测试、物体识别测试、T迷宫任务等），评估CA1区和下丘脑区超活跃性对认知功能、显著性归因和工作记忆的影响。为了验证光遗传学刺激对小鼠行为的影响，研究设计了多项测试，分别评估刺激对小鼠运动、探索行为、焦虑、空间记忆和物体识别的影响。在每个行为测试中，研究者采用不同的光遗传刺激频率（20 Hz和5 Hz），以便全面分析不同频率下CA1区超活跃性对小鼠行为的影响。

图1. 光遗传刺激导致小鼠运动活跃性的增加

在光遗传刺激实验中，研究发现，腹侧CA1区的超活跃性会导致小鼠过度的运动行为，并显著影响其空间和物体相关的短期习惯化能力。具体而言，CA1区的光遗传激活会导致小鼠在空间新奇偏好测试中表现出空间记忆的损伤，这表现在小鼠对新奇空间的偏好显著下降。同时，物体识别测试结果显示，当CA1区在测试阶段被激活时，小鼠对熟悉物体的互动时间增加，而对新物体的偏好减少，表明其在习惯化过程中存在显著性归因的缺陷。

此外，T迷宫任务中的结果表明，CA1区的双侧激活会对小鼠的工作记忆产生负面影响，尤其是在信息编码或检索阶段的双侧刺激时，小鼠的正确选择率明显下降。这一现象表明，CA1区超活跃性不仅影响了小鼠的短期记忆能力，还在特定条件下对工作记忆功能造成了损害。相比之下，单独激活腹侧下丘脑（vSub）区域的小鼠仅表现出轻微的运动行为增加和探索欲望增强，但未对认知功能和显著性归因产生显著影响。焦虑水平测试（如高架迷宫测试）和社交行为测试结果显示，CA1区和vSub区的超活跃性均未对小鼠的焦虑或社交行为产生显著影响。

图2. 腹侧下丘脑刺激导致的探索行为轻微增加

本研究的结果表明，腹侧CA1区的超活跃性可能是精神分裂症前期认知缺陷和显著性归因异常的主要原因。通过光遗传学技术，研究首次在小鼠模型中证实了CA1区超活跃性直接导致了与精神分裂症相关的认知损伤，尤其是在短期记忆和习惯化过程中的影响。相较于vSub区的轻微影响，CA1区的超活跃性对空间和物体相关认知功能的损害更为显著。这些发现为精神分裂症早期干预策略提供了新的生物学依据，特别是针对海马CA1区的治疗干预可能在防止精神分裂症发展方面具有潜在作用。未来的研究需要进一步探讨长期超活跃性对神经发育和认知功能的影响，以期为精神分裂症的早期诊断和干预提供更为深入的见解。

原始出处：

Kapanaiah SKT, Grimm C, Kätzel D. Acute optogenetic induction of the prodromal endophenotype of CA1 hyperactivity causes schizophrenia-related deficits in cognition and salience attribution. Schizophrenia. 2024;10:90. DOI:10.1038/s41537-024-00513-w.