Circulation：抑制PI3Kγ可预防蒽环类药物的心毒性，同时可减缓肿瘤生长
2018-08-17 MedSci MedSci原创
蒽环类药物，如阿霉素（DOX），是有效抗癌（实体肿瘤和血液恶性肿瘤）药物。但是，其临床应用受到心脏毒性的限制。现有研究人员对磷酸肌醇3激酶γ（PI3Kγ）在DOX诱导的心脏毒性中的作用，以及PI3Kγ抑制剂潜在的心脏保护和抗癌作用进行研究。用DOX长期处理表达PI3Kγ或接受PI3Kγ选择性抑制剂处的小鼠。用心脏超声分析心功能，并评估整个心脏或分离的心肌的DOX介导的信号。在小鼠乳腺癌模型中评估P
蒽环类药物，如阿霉素（DOX），是有效抗癌（实体肿瘤和血液恶性肿瘤）药物。但是，其临床应用受到心脏毒性的限制。现有研究人员对磷酸肌醇3激酶γ（PI3Kγ）在DOX诱导的心脏毒性中的作用，以及PI3Kγ抑制剂潜在的心脏保护和抗癌作用进行研究。
用DOX长期处理表达PI3Kγ或接受PI3Kγ选择性抑制剂处的小鼠。用心脏超声分析心功能，并评估整个心脏或分离的心肌的DOX介导的信号。在小鼠乳腺癌模型中评估PI3Kγ抑制剂的心脏保护和抗肿瘤效应。
PI3Kγ激酶抑制的小鼠在长期小剂量DOX处理后心脏功能未受损，提示其可抵抗DOX诱导的心毒性。PI3Kγ抑制剂的有利效应主要是通过增强DOX破坏的线粒体自噬清除来实现的。与之相一致，药物或遗传阻断体内的自噬清除即可破坏PI3Kγ激酶抑制小鼠对DOX心毒性的抵抗力。机制上，在DOX处理的心脏中，Toll样受体9的下游，PI3Kγ被损伤的细胞器所释放的和自噬体所吞噬的线粒体DNA激活。自噬体PI3Kγ/Akt/mTor/UIK1信号通过不良适应反馈抑制自噬。在乳腺癌模型中阻断PI3Kγ可预防DOX诱导的心功能不全，同时，通过释放抗癌免疫增强DOX的抗肿瘤活性。
在抗癌治疗中，封闭PI3Kγ或可发挥双重治疗效应，即预防蒽环类药物的心毒性和减缓肿瘤生长。
原始出处：
Mingchuan Li，et al. Phosphoinositide 3-Kinase Gamma Inhibition Protects From Anthracycline Cardiotoxicity and Reduces Tumor Growth. Circulation. 2018；138：696-711
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