Blood：BH3-mimetic工具指导BCL2 BH3-mimetics和MCL1 BH3-mimetics分开用于治疗骨髓瘤
2018-10-12 MedSci MedSci原创
中心点：在原发性骨髓瘤确诊和复发时，采用BH3-mimetic工具评估的对BCL2、BCLXL和MCL1的依赖性存在差异。BAK/MCL1复合物破坏对MCL1 mimetic所诱导的细胞凋亡至关重要；BCLXL是骨髓瘤耐药性的主要因子。摘要：BH3 mimetics是一种很有前途的恶性血液肿瘤药物，可通过促进抗凋亡蛋白释放促凋亡BCL2家族成员而出发细胞死亡。多发性骨髓瘤被认为是一种主要依赖于MC
中心点：
在原发性骨髓瘤确诊和复发时，采用BH3-mimetic工具评估的对BCL2、BCLXL和MCL1的依赖性存在差异。
BAK/MCL1复合物破坏对MCL1 mimetic所诱导的细胞凋亡至关重要；BCLXL是骨髓瘤耐药性的主要因子。
摘要：
BH3 mimetics是一种很有前途的恶性血液肿瘤药物，可通过促进抗凋亡蛋白释放促凋亡BCL2家族成员而出发细胞死亡。多发性骨髓瘤被认为是一种主要依赖于MCL1生存的疾病，主要基于对细胞系的研究。
Patricia Gomez-Bougie等人采用BH3-mimetic工具对60例患者的恶性浆细胞中BCL2、BCLXL或MCL1依赖性进行研究。通过k-方法采用无偏倚BH3-mietics细胞死亡聚类分析依赖性。
在整个患者队列中，BCL2依赖性主要见于CCND1亚群（83%）。值得注意的是，对MCL1依赖性从确诊时的33%显著升高至复发时的69%，提示复发时，细胞依赖性的可塑性主要表现为MCL1依赖性。此外，35%的总患者样本表现出BCL2/MCL1或BCLX/MCL1的共依赖性。最后，研究人员鉴定出一组没有任何BH3 mimetic靶点的患者，主要见于无常见复发易位的患者中。在机制上，根据BAK敲除所观察到的细胞死亡保护作用以及A1210477治疗后MCL1/BAK复合物的完全和早期破坏，证实了BAK对MCL1类似物A1210477所诱导的细胞死亡至关重要。有趣的是，该复合物在A1210477耐药性细胞中也可分离到，但是游离的BAK同时被BCLXL获取，支持BCLXL在A1210477耐药中的作用。
总而言之，本研究开辟了一种合理运用Venetoclax和（或）MCL1 BH3-mimetics进行骨髓瘤（确诊和复发时）临床评估的方法。
原始出处：
Patricia Gomez-Bougie，et al. BH3-mimetic toolkit guides the respective use of BCL2 and MCL1 BH3-mimetics in myeloma treatment. Blood 2018 ：blood-2018-03-836718； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-03-836718
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