曲妥珠单抗耐药后更换不同作用机制的抗HER2药物,给患者带来更多获益
2019-12-01 佚名 肿瘤资讯
HER2阳性乳腺癌高度依赖HER2蛋白通路生长,因此抗HER2治疗在HER2阳性患者中,异常重要。然而,抗HER2靶向治疗不可避免会出现耐药,其耐药机制如何?耐药后如何治疗?为了助力国家妇幼健康促进行动和癌症防治行动的实施,加强对社会公众和患者有关乳腺癌防治核心知识的宣传,提高对乳腺癌疾病认识和关注度,充分利用“粉红丝带乳腺癌防治月”、“防乳癌宣传日”和“粉红丝带关爱日”。在北京医卫健康公益基金会
曲妥珠单抗耐药的机制及临床上对曲妥珠单抗耐药的定义
临床上,曲妥珠单抗耐药可以分为两种情况。一是如果患者辅助治疗的标准疗程是一年,那么在辅助治疗期间及结束后一年之内复发或转移,二是一线曲妥珠单抗治疗期间疾病进展,这两种情况就称之为耐药。由于这类患者存在对曲妥珠单抗的耐药,因此这类患者在选择药物的时候,遵循二线治疗方案。曲妥珠单抗耐药的机制,主要表现为以下几个方面:第一,基因层面的改变,如P95蛋白过表达或HER2基因其它一些的突变。在这种情况下,HER2蛋白构象改变,影响到曲妥珠单抗与HER2的结合,从而影响疗效。第二,信号通路的变异,如PI3KCA通路相关突变或PTEN缺失等介导的mTOR信号通路激活,这种情况也会产生耐药。
对于在辅助治疗结束一年以后复发的患者,按一线治疗方案进行治疗。目前标准的一线治疗方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶联合方案;二线治疗,国外指南推荐的标准方案为T-DM1,但目前此药尚未在国内上市,CSCO乳腺癌诊疗指南推荐的首选方案是拉帕替尼+卡培他滨。
目前,国内还有自己的原研新药叫吡咯替尼,从吡咯替尼的Ⅰ期、Ⅱ期研究和2019年ASCO上发表的Ⅲ期临床研究结果来看,吡咯替尼的疗效优于卡培他滨单药治疗。因此,CSCO 乳腺癌诊疗指南将吡咯替尼+卡培他滨也作为可选方案。但考虑到吡咯替尼循证证据尚少,患者的经济负担(吡咯替尼在指南修订时尚未被纳入医保,而拉帕替尼已经纳入医保)等相关因素,因此,推荐等级低于拉帕替尼+卡培他滨。
曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者如何治疗?
抗HER2单抗,包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。曲妥珠单抗主要通过抑制HER2蛋白同源二聚体,即非配体途径活化。HER2蛋白还可以通过配体依赖途径活化,如和HER2、HER3形成异源二聚体。帕妥珠单抗主要通过抑制异源二聚体活化。此外,抗体类药物还有一些其它的作用机制,如ADCC作用、抑制新生血管形成等多种作用模式。
患者一旦出现曲妥珠单抗耐药,应该换用其他治疗手段,如使用TKI(酪氨酸激酶抑制剂)类药物,TKI通过和胞内酪氨酸激酶结合抑制其磷酸化,从而阻断下游信号通路的活化。例如,拉帕替尼能够与HER1、HER2胞内段可逆的结合发挥治疗作用;而neratinib、吡咯替尼,可以和HER1、HER2和HER4不可逆的结合阻断信号通路。这些作用机制上的微妙差异,可能会带来完全不同的临床效果。整体而言,对于曲妥珠单抗耐药的患者,目前T-DM1尚未上市,TKI联合化疗是一线抗HER2治疗耐药后,二线抗HER2治疗的重要选择方案。
HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案选择
针对这类HER2过表达的患者,抗HER2治疗需要始终放在首位,并且应全程坚持抗HER2治疗。也就是说,即使患者疾病进展,持续的抗HER2治疗也相当必要。一些临床前研究和小样本量的临床试验显示,曲妥珠单抗耐药以后,继续使用曲妥珠单抗联合另一种化疗药物,比停用曲妥珠单抗治疗效果更好。
目前,国内已经上市的抗HER2治疗药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼和吡咯替尼等。而T-DM1以及T-DM1类似药,国内也在进行相关研究。这些药物都为HER2过表达的患者带来了希望。对于一线抗HER2治疗耐药的患者,目前指南推荐拉帕替尼+卡培他滨或吡咯替尼+卡培他滨作为二线抗HER2方案。未来,抗体偶联药物,如T-DM1或其类似药的上市,将会为二线治疗带来更多选择。
作者:佚名
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