Science Advances:6次入院治疗!连漫威英雄”金刚狼“都畏惧的这种癌症,到底因何而起?

2021-08-11 生物探索 生物探索

促进黑色素瘤产生基因突变的的主要因素源自于阳光推动下DNA的化学转化,而不是DNA复制错误。

随着分子生物学技术、特别是DNA测序技术的进步,人们对癌细胞基因组的认识变得全面、细化和深入,并开始不断修正“癌症发生与基因突变”之间关联性的认知。传统观念认为,多数癌症发病要怪“坏运气”,也就是健康细胞在分裂过程中发生的DNA复制随机错误,而遗传和环境因素影响相对较小。

近日,美国范安德尔研究所的科研团队发现,促进黑色素瘤产生基因突变的的主要因素源自于阳光推动下DNA的化学转化,而不是DNA复制错误。该研究结果颠覆了长期以来人们关于黑色素瘤潜在致病机制的认知,强化了提前预防癌症的重要性,并为调查其他癌症的起源开辟了一条新的道路。

相关研究以The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing为题发表于《Science Advances》杂志。

黑色素瘤是由皮肤或者其他器官黑色素沉淀产生的肿瘤,十分容易转移,且晚期死亡率极其高。在大荧幕驰骋了十多年的“金刚狼”休杰克曼就饱受皮肤癌的折磨,前后复发6次,最终结束了自己的演艺生涯。

众所周知,黑色素瘤的DNA突变是所有癌症中最多的,这主要与阳光照射有关,特别是一种称为紫外线 B (UVB)的辐射,大规模测序数据显示,暴露于UVB会损害皮肤细胞以及细胞内的DNA。

以往的研究发现,UVB辐射会诱导各种形式的DNA损伤,产生诱发皮肤癌的主要产物“环丁烷嘧啶二聚体(CPD)”与“嘧啶(6-4)嘧啶酮二聚体(6-4)光产物”,因此,通过特定修复酶去除 CPD 或 (6-4) 光产物可对皮肤癌产生强大的保护,并能完美的解释黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌中 C-to-T 和 CC-to-TT 高频率的双突变。

胞嘧啶脱氨基 CPD 的序列特异性及其与黑色素瘤突变的关系

然而,在这项最新的研究中,科研人员发现了一种产生治癌突变的新机制,即当UVB 辐射击中DNA中的碱基序列时,会严重影响其稳定性,发生“前突变”,导致存在于信使分子 RNA 中但不存在于 DNA 中的化学碱基“胞嘧啶”发生化学变化,转化为尿嘧啶。

CPD 脱氨基和潜在诱变

但值得注意的是,这种突变可能不会立刻诱导细胞癌变,它们像一个个“潜伏者”,随着时间的推移与紫外线刺激次数的增加,这些危险人物逐渐苏醒,一旦时机成熟,便会露出“真面目”。

因此,为了有效的治疗和预防癌症,亟需找出突变的来源,而研究人员开发的一种“圆形损伤测序法(CD-seq)”似乎使抗击癌症成为可能,该方法在基因组和单碱基水平上分别绘制UVB照射后人体细胞中的 CPD 和脱氨基 CPD含量。

CD-seq的轮廓

研究指出,该测序法能够将DNA损伤处“破坏”,将其诱导成环状,然后基于PCR技术进行扩增,一旦DNA数量达到要求,就可通过新一代测序技术精准锁定断裂处存在哪些DNA碱基。

该研究的作者之一、美国温安洛研究所的Pfeifer教授表示:“安全的防晒措施非常重要。在这项研究中发现,暴露于UVB光下10-15 分钟足以引起前突变”。未来,Pfeifer 及其同事计划将这种强大的技术应用于不同类型癌症中。

原始出处:

Seung-Gi Jin, et al. The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing. Science Advances 30 Jul 2021: Vol. 7, no. 31, eabi6508. DOI: 10.1126/sciadv.abi6508.



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