Blood：SKI可调控MDS相关的慢性TGFβ信号、RNA异常剪接和干细胞适应性

2018-09-25 MedSci MedSci原创

SKImiRNA-21造血干细胞RNA剪接

中心点：Ski对造血干细胞的正常适应性至关重要，其可抑制TGFβ信号和异常RNA剪接。部分骨髓增生异常患者可见miR-21导致SKI缺失，进而激活TGFβ信号、促进RNA异常剪接。摘要：转化生长因子β(TGFβ)信号通路调控造血干细胞（HSC）在骨髓壁龛中的表现；但在骨髓增生异常综合征（MDS）早期，TGFβ信号缓慢变化。TGFβ信号通常是诱导负反馈，但在MDS早期，高miR-21水平可促进慢性T

中心点：

Ski对造血干细胞的正常适应性至关重要，其可抑制TGFβ信号和异常RNA剪接。

部分骨髓增生异常患者可见miR-21导致SKI缺失，进而激活TGFβ信号、促进RNA异常剪接。

摘要：

转化生长因子β(TGFβ)信号通路调控造血干细胞（HSC）在骨髓壁龛中的表现；但在骨髓增生异常综合征（MDS）早期，TGFβ信号缓慢变化。TGFβ信号通常是诱导负反馈，但在MDS早期，高miR-21水平可促进慢性TGFβ信号。

David E. Muench等人发现TGFβ信号相关基因印迹足以用来鉴定RNA异常剪接的MDS患者，且不依赖于剪接因子突变，并与低HNRNPK活性一致。SKI的mRNA水平，编码转录共遏制物和TGFβ拮抗剂，可有效鉴别这类患者。高SKI mRNA和长期TGFβ信号激活的MDS患者缺乏SKI蛋白。

为明确SKI缺失的影响，研究人员对小鼠Skr-/-的HSC的功能进行检测。竞争性HSC移植试验发现Skr-/-干细胞的适应性存在一个明显的缺陷（竞争劣势），但无特异性，不影响归巢以及多谱系产生。囊泡互补作用显示，在没有移植的情况下，Skr-/-造血功能明显受阻。与高SKI的MDS患者类似，Ski-/- HSC的TGFβ信号显著上调和剪接体基因（包括Hnrnpk）的表达明显降低。

此外，新型单细胞剪接分析发现Skr-/- HSC和高SKI MDS患者的样本相同基因的异常剪接一致（包括编码剪接因子）。

综上所述，miR-21介导SKI缺失，激活TGFβ信号和异常剪接，从而破坏正常HSC（适应性）的竞争优势，进而促进早期MDS基因克隆的选择。


原始出处：

David E. Muench， et al.SKI controls MDS-associated chronic TGFβ signaling， aberrant splicing， and stem cell fitness. Blood  2018  ：blood-2018-06-860890；  doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-06-860890

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