ANN ONCOL:液体活检RAS可指导mCRC一线抗EGFR治疗

2017-08-10 月下荷花肿瘤资讯

目前没有数据能证实血浆RAS和mCRC结果具有相关性，现有血浆RAS检测仅限于二、三线抗EGFR治疗。意大利的Normanno教授在ANNALS OF ONCOLOGY杂志发文，评估mCRC时液体RAS结果在一线抗EGFR治疗中的价值，结果显示一线抗EGFR单抗治疗mCRC时，液体RAS检测与组织RAS检测的结果相似。

目前没有数据能证实血浆RAS和mCRC结果具有相关性，现有血浆RAS检测仅限于二、三线抗EGFR治疗。意大利的Normanno教授在ANNALS OF ONCOLOGY杂志发文，评估mCRC时液体RAS结果在一线抗EGFR治疗中的价值，结果显示一线抗EGFR单抗治疗mCRC时，液体RAS检测与组织RAS检测的结果相似。

采用液体活检可进行肿瘤分子特征检查，其中循环肿瘤DNA（ctDNA）分析唯一用于临床实践，ctDNA可检测与靶向药物相关的遗传学改变。ctDNA通常是无细胞DNA（cfDNA）的小组分，可从癌症患者血浆中分离。cfDNA会被正常分裂细胞的DNA稀释，因此要求敏感性高的技术进行cfDNA检查，避免假阴性结果，尤其是mCRC的KRAS和NRAS检查。

很多研究认为采用BEAMing技术，通过cfDNA评估RAS突变状态是可行的。OncoBEAM RAS CRC分析能检测KRAS和NRAS外显子2、3、4的34个突变，覆盖了mCRC最常见的RAS突变。液体活检在如下方面优于组织检查：低侵袭性、快速，相较小块肿瘤组织能提供更多疾病的分子特征。不过目前组织检测mCRC RAS仍是金标准。

CAPRI-GOIM研究中340例KRAS外显子2野生型mCRC接受一线FOLFIRI+西妥昔单抗治疗，92例具有NGS肿瘤和基线血浆标本数据，NGS分析和BEAMing鉴定33/92例RAS突变（35.9%），10例组织RAS突变、血浆野生型，10例组织野生型、血浆突变，一致率78.3%。

组织RAS突变、血浆野生型10例中采用ddPCR发现2例血浆突变，组织野生型、血浆突变型10例中，ddPCR或深度测序证实肿瘤组织RAS突变频度为0.15%-1.15%。组织检查RAS突变和野生型的mPFS和mOS分别为7.9 、12.6和22.1、35.8个月，液体活检RAS突变和野生型的mPFS和mOS分别为7.8、13.8和19.9、35.8个月。

这项研究显示一线抗EGFR单抗治疗mCRC时，液体RAS检测与组织RAS检测的结果相似。以往研究显示cfDNA的RAS检测与抗EGFR治疗获益相关，不过研究中液体RAS检测的预测作用是抗EGFR治疗作为二线和三线时，而CAPRI-GOIM研究中患者接受的是一线抗EGFR治疗。研究中血浆和组织RAS检测的一致性低于以往报告，可能与这些研究中纳入的患者例数较少有关。

CAPRI-GOIM研究中有一组患者组织RAS突变，但液体RAS野生型。CAPRI-GOIM研究中患者多为切除后复发疾病，肿瘤负荷较低，转移灶多位于肺和淋巴结，这些特征均与低cfDNA相关，血浆RAS检测敏感性差。进一步分析显示该组患者的mPFS和mOS结果良好，分别为13.8和35.8个月，但解释时需谨慎，因为样本量小（10例）。液体活检阴性可能反应了较低的疾病侵袭性，有研究证实mCRC患者cfDNA较低时，预后优于cfDNA较高者，液体活检RAS突变频度≥0.1者较野生型或＜0.1者结果更差。

另有10例患者组织RAS野生型，但液体RAS突变阳性，采用ddPCR或深度测序证实组织中均存在低频RAS突变，提示这些肿瘤中的RAS变体可能是亚克隆，有研究报道结肠癌存在亚克隆RAS突变，有争议的是导致抗EGFR抗体拮抗的肿瘤组织最低RAS水平究竟以多少为宜。Puig认为抗EGFR单抗治疗时，KRAS突变频度≤1%时结果同RAS野生型相似。CRYSTAL研究回顾性分析中采用BEAMing分析肿瘤组织的结果也支持RAS突变低频度患者可从抗EGFR治疗中获益，但分析中组织标本仅限于原发肿瘤。

有研究显示KRAS突变状态在原发和转移灶中不同，肝转移和原发CRC的不一致率5%，淋巴结和肺转移的不一致性更高。组织RAS野生、液体RAS突变的10例中有9例的原发肿瘤在招募入CAPRI-GOIM和抽血前已切除，所以这些患者的液体活检反应的是转移灶突变状态，而组织检查的是已切除的原发肿瘤。肿瘤组织RAS野生、液体RAS突变患者的mPFS 为8个月，与肿瘤组织RAS突变的mPFS相似。

总之这项研究显示RAS液体活检对选择可能获益于抗EGFR单抗治疗的患者是合适的工具，很多变量如肿瘤负荷、疾病异质性均可能影响血浆检查结果。目前液体活检仅限于无组织标本可供分子检查的患者，这项研究显示cfDNA检查可能是对组织分析的补充，事关患者分层，肿瘤组织RAS突变患者，液体活检可提供预后信息，原发肿瘤RAS野生和多处转移灶患者，液体活检能更好的区分疾病异质性，鉴别对抗EGFR治疗拮抗的患者。不过上述假说需要进一步研究证实。

评论：液体RAS检测的微创、快捷方便、可多次获取、动态实时分析等特点决定了其临床可操作性更强，更宜被患者接受，这项研究证实了一线抗EGFR治疗时，液体RAS与组织RAS较高的一致性，且二者可互为补充，为患者分层、指导治疗提供更充分的证据。

原始出处：

N. Normanno,R. Esposito Abate,M. Lambiase.et al.RAS testing of liquid biopsy correlates with the outcome of metastatic colorectal cancer patients treated with first-line FOLFIRI plus cetuximab in the CAPRI-GOIM trial .ANNALS OF ONCOLOGY

作者：月下荷花

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