Nature子刊：国自然热点方向，肥胖会让你的线粒体碎成渣，加速脂肪堆积

肥胖，既是一种特征，也是一种疾病，肥胖是世界卫生组织确定的十大慢性疾病之一，肥胖者更易患代谢性疾病、心脑血管疾病、慢性肾脏病等，甚至是多种癌症的重要危险因素。

在中国，超重和肥胖人群占49%。中国虽然不是肥胖人口比例最高的国家，但由于人口基数庞大，近年来中国已经成了全球肥胖人口最多的国家。

线粒体，通常被称为细胞的动力源，是被高度研究的细胞器。根据基金委发布的2023年国自然评审结果，线粒体是位列第二的国自然“中标热点”。线粒体功能障碍是人类和啮齿动物肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝的一个特征，此外，还涉及多种健康问题，包括心血管问题、神经退行性变和癌症。

2024年1月29日，美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员在 Nature 子刊" Nature Metabolism "期刊上发表了一篇题为" Obesity causes mitochondrial fragmentation and dysfunction in white adipocytes due to RalA activation "的研究论文。

该研究发现，高脂肪饮食会导致小鼠白色脂肪细胞内的线粒体功能障碍，会使脂肪细胞内的线粒体发生破碎，分裂成更小的、无效的线粒体，而这些破碎小线粒体基本不会燃烧脂肪，从而降低燃烧脂肪的能力，加速脂肪堆积。

此外，研究还发现，这一过程是由RalA活性驱动的，靶向删除RalA基因，可防止线粒体断裂，即使同样的高脂肪饮食，也不会导致体重过度增加。

在这项研究中，研究人员给小鼠喂养高脂肪饮食，分析了肥胖发展过程中小鼠白色脂肪组织中的线粒体功能受损。

研究发现，在肥胖发展过程中，小鼠白色脂肪组织中RalA表达显著上调，此外，小鼠白色脂肪成熟细胞中RalA蛋白含量显著增加，而这些变化在棕色脂肪中没有发现。

这表明，在小鼠白色脂肪组织中，RalA活性在肥胖发展过程中持续升高。

进一步，研究人员分析了RalA活性在葡萄糖稳态和能量代谢中发挥的作用，当特异性敲除RalA时，高脂喂养的小鼠葡萄糖耐量显著改善，胰岛素水平降低，并且可以保护小鼠免于肥胖，还能改善高脂肪饮食诱导的肝脂肪变性。

能量代谢分析发现，敲除RalA会增加能量消耗，并防止饮食引起的肥胖，究其原因，是线粒体氧化活性增加而增加了能量消耗。

敲除RalA，免受高脂肪饮食诱导的肥胖

重要的是，研究发现，高脂肪饮食会导致小鼠脂肪细胞内的线粒体功能障碍，会使脂肪细胞内的线粒体发生破碎，分裂成更小的、无效的线粒体，而这些破碎小线粒体基本不会燃烧脂肪，从而降低燃烧脂肪的能力，加速脂肪堆积。

靶向敲除RalA时，可防止小鼠白色脂肪中肥胖诱导的线粒体裂变，表明这一过程是由RalA活性驱动的，当RalA过度活跃时，它会干扰线粒体的正常功能，引发与肥胖相关的代谢问题。

敲除RalA，防止肥胖诱导的线粒体裂变

研究人员表示，过度摄入能量会导致体重增加，还会引发代谢级联反应，减少能量燃烧，使肥胖变得更加严重。

综上，结果表明，肥胖发展过程中，会引起小鼠白色脂肪细胞内的线粒体功能障碍，导致线粒体发生破碎，分裂成许多较小的、无效的线粒体，从而降低燃烧脂肪的能力，加速脂肪堆积，而这一过程是由RalA活性驱动的。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-024-00978-0