ACC:使用羟氯喹治疗的 COVID-19 患者 QT 间期延长的证据
2022-04-06 Shirley MedSci原创
临床研究表明,接受HCQ治疗的COVID-19患者可导致心电图上的QT间期延长,从而可能导致恶性心律失常。
背景: 2019年冠状病毒病(COVID-19)的大爆发,由新型冠状病毒感染引起的急性呼吸道传染性疾病,目前仍缺乏有效的治疗药物,在治疗新冠肺炎的候选药物中,老药新用是主流策略。曾一度有专家学者建议将羟氯喹 (HCQ) 作为 COVID-19 的紧急治疗方案。然而随着羟氯喹的广泛应用,其不良反应也引起关注。临床研究表明,接受HCQ治疗的COVID-19患者可导致心电图上的QT间期延长,从而可能导致恶性心律失常。
羟氯喹作为传统抗疟疾药和抗风湿药,应用已约70 年,研究发现该类药物具有广谱抗病毒活性,特别是对严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acuterespiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)感染有潜在防治作用,其在体外已被证实具有抗SARSCoV的活性,而新冠肺炎是严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavi⁃
rus 2,SARS-CoV-2)引起,提示羟氯喹对于该类冠状病毒的感染兼具预防和治疗的优势。
QT 延长是通过破坏人类 ether-a-go-go 相关基因( hERG ) K +通道功能而导致药物退出市场的最常见原因之一。本研究旨在探讨 HCQ 对 hERG 通道的影响及其潜在机制。
方法:稳定表达hERG -WT通道的HEK293细胞系(用HCQ处理瞬时表达hERG -p.Y652A或hERG-p.F656A突变体的hERG-HEK)和HEK293细胞。Western印迹分析用于确定hERG通道的表达。全细胞膜片钳技术用于记录hERG电流(I hERG)。
结果: HCQ以时间依赖性和浓度依赖性方式降低成熟形式的hERG蛋白表达。相应地,HCQ的慢性和急性治疗降低了hERG电流。通过单独使用 Brefeldin A (BFA) 或 HCQ + BFA 处理,我们发现 HCQ + BFA 比单独使用 BFA 在更大程度上降低了 hERG 蛋白。此外,典型的 hERG 结合位点(hERG -p.Y652A 或hERG-p.F656A) 可导致 HCQ 介导的 hERG 蛋白消除和 i hERG减少。
结论:我们得出结论,HCQ 通过降低成熟的 hERG 通道表达和I hERG通过增强通道降解诱导 QTc 延长。HCQ 还与涉及残基 Tyr652 和 Phe656 的典型 hERG 结合位点相互作用。
作者:Shirley
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