新辅助和辅助帕博利珠单抗联合化疗治疗局部晚期胃癌或胃食管结合部癌（KEYNOTE-585）：多中心、双盲、随机3期研究的中期分析

胃癌和胃食管结合部腺癌外科手术切除后复发率高，需要采用多学科综合治疗模式。围手术期化疗能提高胃癌和胃食管结合部腺癌患者的生存率，但即使进行积极治疗，5年生存率仍低于50%，因此需要更有效的治疗策略。PD-1和PD-L1抑制剂在一线治疗胃癌和胃食管结合部腺癌中显示出生存优势，但其在围手术期(新辅助和辅助)治疗局部晚期可切除胃癌中的作用还不清楚。该研究是首个III期临床试验，旨在评估围手术期使用免疫检查点抑制剂对局部晚期可切除胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。

方法：该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入804名晚期可切除胃癌或胃食管结合部腺癌患者。该研究将患者1:1随机分配到帕博利珠单抗组或安慰剂组，进行3周期的新辅助化疗，然后进行手术，再进行3周期的辅助化疗，之后进行11周期的帕博利珠单抗组或安慰剂维持治疗。主要终点包括病理完全缓解率、无事件生存期和总生存期。次要终点包括疾病无进展生存期、手术切除率、免疫相关不良反应等。

1.人群和基线特征

该研究共纳入804名晚期可切除胃癌或胃食管结合部腺癌患者，其中男性患者占72%，亚洲患者占47%。约75%的病例为III期胃癌，约79%为原发性胃癌。约75%的病例PD-L1 CPS≥1，约9%的病例微卫星不稳定性高，约75%的患者采用顺铂+卡培他滨化疗方案。

2.疗效分析

病理完全缓解率：帕博利珠单抗组病理完全缓解率显著提高，其中在402名帕博利珠单抗组患者中有52名达到病理完全缓解，而在402名安慰剂患者中仅有8名达到，两组间差异为10.9%，达到了统计学显著水平。无事件生存期：帕博利珠单抗组中位无事件生存期为44.4个月，而安慰剂组为25.3个月，HR为0.81，但未达到统计学显著水平。总生存期：帕博利珠单抗组中位总生存期为60.7个月，而安慰剂组为58.0个月，HR为0.90，同样未达到统计学显著水平。亚组分析：在大多数预设的亚组中，帕博利珠单抗与安慰剂的治疗效果没有显著差异。

3.安全性分析

两组不良事件发生率相近，约为99%。两组中，3级以上不良事件发生率在78%和74%之间，无明显差异。两组中，治疗相关死亡病例较少，帕博利珠单抗组有4例，安慰剂组有2例。两组不良事件导致停药比例相近，帕博利珠单抗组略高于安慰剂组。两组中，治疗相关严重不良事件发生率相近，帕博利珠单抗组略高于安慰剂组。两组中，手术相关不良事件发生率相近总体而言，两组治疗安全性可接受，帕博利珠单抗组的不良事件发生率略高于安慰剂组，但未显著增加3级以上不良事件的发生率。

结论：帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，显著提高了病理完全缓解率，但是中位无事件生存期和总生存期较单纯化疗组延长，但未达到统计学显著水平。帕博利珠单抗联合化疗具有良好的安全性，不良事件发生率虽略高于单纯化疗组，但未增加3级以上不良事件的发生率。总之，帕博利珠单抗联合化疗可提高可切除胃癌和胃食管结合部癌的病理完全缓解率，但对无事件生存期和总生存期的改善效果尚不明显。同时，治疗安全性可接受。

文献出处

Shitara K, et al. 2023. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. The Lancet Oncology.