Blood：细胞保护性活化蛋白C可通过mTORC1抑制来预防NIrp3炎性小体诱导的缺血再灌注损伤。
2017-09-08 qinqiyun MedSci原创
aPC在IRI后的细胞保护作用与凋亡抑制相关。IRI是由炎症引起的，因此从概念上讲，细胞死亡形式从免疫沉默的细胞凋亡中分离出来更有可能是相关的。炎性小体激活导致的细胞死亡，是在IRI中观察到典型的细胞死亡类型，研究人员推测，aPC可通过抑制炎性小体活性来改善IRI。
中心点：
活化蛋白C（aPC）通过抑制mTORC1介导的NIrp3炎性小体的激活来保护心肌细胞和肾脏缺血再灌注损伤（IRI）。
NIrp3炎症体受aPC抑制是不依赖其抗凝血作用，而且依赖PAR1，而且可被parmodulin-2模拟。
摘要：
aPC在IRI后的细胞保护作用与凋亡抑制相关。IRI是由炎症引起的，因此从概念上讲，细胞死亡形式从免疫沉默的细胞凋亡中分离出来更有可能是相关的。炎性小体激活导致的细胞死亡，是在IRI中观察到典型的细胞死亡类型，研究人员推测，aPC可通过抑制炎性小体活性来改善IRI。
研究人员对aPC在心肌细胞和肾脏IRI中对炎性小体活性的影响进行分析。在小鼠心肌IRI后予以aPC治疗可减小心肌梗死的面积和降低NIrp炎性小体的活性。
体内动力学分析表明NIrp炎性小体激活发生在心肌细胞损伤核凋亡之前，证实NIrp3炎性小体的病理上的作用。持续性活化的NIrp3A350V突变可消除aPC的保护作用，表明aPC介导的IRI保护作用是通过抑制NIrp3。
体外试验中，aPC通过PAR-1和mTORC1信号通路抑制巨噬细胞、心肌细胞和心肌纤维细胞的炎性小体活化。
因此，在心肌细胞IRI中，抑制PAR-1信号通路，但不抑制aPC的抗凝作用，可消除aPC抑制NIrp3炎性小体活性和组织损伤的能力。
通过parmodulin-2以PAR-1信号通路为基础的靶向治疗，抑制mTORC1和NIrp3炎性小体活性和改善心肌细胞IRI的效果，与aPC相似。肾脏IRI证实了aPC介导的Nlrp3炎性小体抑制的相关性，在肾脏IRI中，aPC也是依赖于NIrp3炎性小体抑制发挥组织保护性作用。
本研究结果表明aPC通过抑制mTORC1依赖性炎性小体活化发挥组织缺血再灌注损伤的保护作用，而且，可用parmodulins模拟aPC-PAR1信号通路或许课用于治疗IRI。
原始出处：
Sumra Nazir，et al.Cytoprotective activated protein C averts Nlrp3 inflammasome induced ischemia reperfusion injury via mTORC1 inhibition.Blood. September 07，2017.https：//doi.org/10.1182/blood-2017-05-782102
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