进仿制版3期临床达到主要终点，阿达木单抗霸主地位受到威胁？

10月8日，安进公司开发的艾伯维阿达木单抗的仿制版ABP 501在一个3期临床实验中达到了和原研药相比非劣性的主要临床终点。这个临床实验招募了350位中度至重度斑块型牛皮癣（银屑病）患者，头对头比较ABP 501和艾伯维的阿达木单抗（adalimumab，商品名：Humira）的疗效和安全性。主要实验终点是治疗16周后和基线相比对患者皮损面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index， PASI）的改善程度。结果发现，ABP 501治疗组和阿达木单抗对照组相比基线的改善幅度在“预先设定的等值范围”之内。安全性和免疫原性也没有明显区分。这是安进6个生物仿制药晚期临床开发的第一个结果，也是ABP 501用于FDA注册申报的两个晚期临床实验当中的一个，ABP 501预计最早在2017年登陆美国市场。

大家平常所说的仿制药通常指小分子化学药，和生物仿制药有本质的不同。前者的有效成分（API）和原研药完全相同，所以开发和申报（ANDA）的成本也相对较小，比如六类仿制除了常规的材料以外，仅需要提供原料药的质量（最近才开始要求晶型研究）和生物等效性试验。即使如此因为二者在晶型和制剂方面的不同有时也会导致疗效和安全性的差异。而后者的有效成分不是完全相同的化合物，所以生物仿制药并不叫““biogeneric”而是叫“biosimilar”，指生物类似物。比如安进的ABP 501和艾伯维的阿达木单抗虽然具有相同的氨基酸序列，但是在生物合成时，二者在糖基化、磷酸化等翻译后修饰可能有所区别。而这些修饰不仅对于生物活性起着关键作用，这些特点也注定生物仿制药不可能完全和原研药一模一样。所以化学仿制药的开发通常仅要求验证生物等效性，而生物仿制药则要求在临床上验证其疗效和安全性的等同性。

众所周知，生物药在现代医药工业中占有越来越重的地位，比如去年销售前10名的药物有7个是生物大分子。这些生物药当中的许多产品已经或在最近几年将失去专利保护，全球销售额的总值高达1000亿美元，所以理论上讲生物仿制药的开发注定是现代制药工业的重要组成部分。下表列出美国FDA对那些已经或即将失去专利保护的生物药开始接受仿制药申报和最早批准仿制药上市的日期共读者参考。

数据来源：Thomson Reuters报告“An outlook on US biosimilar competition”

但是生物仿制药开发的实际情况要复杂得多，这不仅因为生产、质量控制等技术环节，在美国的审批要求也还没有确定。欧洲是全球生物仿制药监管的先驱者，在2005年发布了审批途径法规，2006就批准了世界首个生物仿制药。但是这些生物仿制药的市场吸收并不理想，去年全球销售总额的总和也只有13亿美元。虽然多个市场调查公司预测至2020年生物仿制药市场将达到350亿美元，但这里面有很多不确定因素。

在美国虽然生物仿制药申报指南还没有定稿，FDA已经在2012年批准了提瓦公司开发的Neupogen的仿制版Granix上市。但是Granix是根据监管全新生物制剂的美国公共健康法案的351（a）条款申请上市的，本身做了较大的临床实验，所以严格意义上还不能算生物仿制药。今年7月FDA接受了诺华旗下山德士公司（Sandoz）申报的仿制版Zarzio的生物制品许可申请（BLA），是美国FDA根据公共健康法案的351（k）条款申请上市的第一个生物仿制药。

阿达木单抗2013年的销售额高达107亿美元，在美国的专利将在2016年12月到期，在欧洲2018年到期。据我们所知至少包括安进、山德士、勃林格殷格翰和Coherus等四家公司正在开发阿达木单抗的仿制药，其中安进的ABP 501是首个在3期临床显示和原研药相比疗效非劣性的产品。如果计划的第二个3期试验结果与第一项实验结果类似，那么安进的阿达木单抗仿制版最早在2017年上市。

由于美国一直没有确定生物仿制药的审批途径，尤其是可替换性，即病人使用原创药物一段时间用仿制产品替换应无疗效和安全性变化。再者生物仿制药的开发成本和生产成本较高，导致和原研药的价格优势不明显，通常要达到原研药价格的75%。到目前为止生物仿制药尚未对一些原研品牌生物药造成巨大影响。所以ABP 501等仿制药即使上市其市场表现也很难确定，从长期来讲，仿制药的介入一定会对原研生物药的定价造成压力，但市场吸收将会是一个长期过程，所以短期内不大会对阿达木单抗等生物药造成太大威胁。