EBioMedicine：抗癌药阿西替尼成为阿尔兹海默症新希望
2021-10-15 “ E药世界”公众号 “ E药世界”公众号
阿尔兹海默症，俗称老年痴呆，是一种进行性神经性痴呆，影响思维、定向和记忆，导致认知和行为受损，目前全球约有5000万患者。阿尔兹海默症的病理特征是神经炎斑块中β淀粉样蛋白（Aβ）的
阿尔兹海默症，俗称老年痴呆，是一种进行性神经性痴呆，影响思维、定向和记忆，导致认知和行为受损，目前全球约有5000万患者。阿尔兹海默症的病理特征是神经炎斑块中β淀粉样蛋白（Aβ）的积累，以及由高磷酸化tau蛋白（tau）组成的神经原纤维缠结（NFT）的出现。
近年来，65%的临床试验将Aβ作为药物靶点。然而，这些试验罕有成功，这说明之前研究的阿尔兹海默症治疗靶点或许并不正确。此外，目前已批准的阿尔兹海默症疗法治标不治本，根本无法阻止疾病的进程。因此，迫切需要开发新的方法和药物。
越来越多的证据支持阿尔兹海默症可能由血管功能障碍介导。对阿尔兹海默症小鼠模型的研究以及对人脑组织的死后研究表明脑血管新生会导致损害血脑屏障。这种主要由血管构成的屏障被认为可以保护大脑免受感染，因为外来分子不能轻易穿过它。然而，血管新生介导的疾病机制尚未被完全阐明。
近日，加拿大英属哥伦比亚大学的研究团队《柳叶刀》子刊 EBioMedicine 上发表了题为：Reversing pathology in a preclinical model of Alzheimer's disease by hacking cerebrovascular neoangiogenesis with advanced cancer therapeutics 的研究论文。
该研究使用抗癌药物阿西替尼（一种靶向血管内皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂）靶向阿尔兹海默症的促血管生成通路，显着减少了脑血管新生，恢复了血脑屏障完整性，减少了β淀粉样蛋白沉积，有效恢复了阿尔茨海默病小鼠的记忆和认知能力。因此，利用抗癌药物来调节脑血管新生，而不是直接针对淀粉样蛋白，可能为阿尔兹海默症和相关的脑血管疾病提供有效的治疗。
Tg2576 转基因小鼠是一种经典的模仿人类阿尔兹海默症的临床前模型。阿尔兹海默症患者治疗的最终目标是恢复正常的认知和行为。因此，研究团队使用了几种不同的行为测试来评估阿西替尼治疗Tg小鼠的效果。未经治疗的Tg小鼠在这些测试中表现不佳，而经过治疗的Tg小鼠表现与WT小鼠相似，表明阿西替尼治疗恢复了Tg小鼠的行为。
接下来，研究团队处死了这些小鼠，对它们的大脑进行了血管生成评估。他们发现，与未经治疗的Tg小鼠相比，新血管生成标记物 CD105和Aβ在接受阿西替尼治疗的小鼠中显着降低，而紧密连接蛋白 ZO1显着升高。表明阿西替尼治疗减轻了脑血管病变。
在健康的动物中，血脑屏障的物理密封主要通过紧密连接蛋白 ZO1、密蛋白和闭蛋白以及神经血管单元的其他成分的完整和连续排列来维持。它们的改变会导致内皮细胞之间紧密连接的破坏，从而引起屏障通透性增加，导致有毒血液成分不受阻碍地进入大脑，从而促进阿尔兹海默症病理学。研究团队观察到用阿西替尼治疗的Tg小鼠显示出较低的紧密连接破坏百分比，恢复了Tg小鼠的血脑屏障完整性，这与在WT中观察到的现象相似。
综上所述，这项工作发现了抗癌药物阿西替尼对阿尔兹海默症的出色疗效，阿西替尼是一种抗血管生成药物，它的成功提醒了我们一点—要转化思路：阿尔兹海默症的药理靶点应该对准于血管生成机制，而不是直接靶向淀粉样蛋白。
原始出处：
Chaahat S.B. Singh， et al. Reversing pathology in a preclinical model of Alzheimer's disease by hacking cerebrovascular neoangiogenesis with advanced cancer therapeutics. EBioMedicine， 2021.
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