eLife：根治阿尔茨海默病？酸化细胞内环境，可清除淀粉样蛋白
2021-11-03 医诺维 医诺维
阿尔茨海默症（AD），俗称“老年痴呆症”，全球约有5000万痴呆症病例，每年新增约有1000万例，在中国，有上千万患者，位居全球第一。
阿尔茨海默症（AD），俗称“老年痴呆症”，全球约有5000万痴呆症病例，每年新增约有1000万例，在中国，有上千万患者，位居全球第一。尽管科学界在阿尔茨海默症上投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默症。
近日，美国德克萨斯大学西南医学中的研究人员在" eLife "期刊发表了一篇题为" NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load "的研究论文。
该研究表明，使用基因技术关闭NHE6基因时，脑细胞内的pH值会酸化，可以消除阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样蛋白斑块的形成，阻止了淀粉样蛋白的聚集。
早期的研究表明，晚发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素是载脂蛋白（ApoE4），这是一种参与哺乳动物脂肪代谢的蛋白质的三种变体之一。
在人类中，与最常见的变异体ApoE3相比，携带ApoE4变体的老年痴呆症的平均发病年龄减少了几年，而更罕见的ApoE2似乎对这种疾病有保护作用。
这三种变体在结构上非常相似，与ApoE2相比，ApoE3含有一个氨基酸取代，这导致该蛋白具有更高的正电荷。ApoE4变异体含有两个氨基酸替代物，该蛋白具有最高的正电荷。
在该研究中，研究人专注于负责蛋白质分类、回收再利用或通过细胞内部将蛋白质运输到溶酶体的细胞器。早期的研究表明，与携带其他两种载脂蛋白变体的人和动物相比，携带ApoE4基因的人和动物的细胞器会扩大。
研究人员用基因改造的小鼠来模拟阿尔茨海默氏症并产生人类形式的ApoE4和淀粉样β蛋白，他们发现，正是因为ApoE4上的正电荷，才导致这种蛋白质在细胞器中的聚集，ApoE4的电荷与内体内部环境的电荷相匹配。
然而，这种聚集阻止了这些细胞器继续在细胞内运输、再循环或帮助处理其他蛋白质，包括淀粉样β蛋白。
当研究人员使用基因技术来关闭一个叫做NHE6的基因时，发现ApoE4的负作用被消除了，并且蛋白质在细胞中无障碍地运输。NHE6作为内体的pH调节器，通过它生产的蛋白质，将酸性质子交换成钠离子。
当研究人员关闭NHE6基因，它就不再产生调节pH的蛋白质，细胞器内很快变得更加酸性，而这种生化变化阻止了淀粉样β的聚集。
关闭NHE6基因阻止了淀粉样β的聚集
值得注意且出乎意料的是，在小鼠中抑制NHE6基因，即使在没有ApoE4的情况下也能有效抑制淀粉样蛋白沉积，这表明由缺乏NHE6引起的细胞器加速酸化阻止了淀粉样蛋白斑块的形成。
因此，NHE6 抑制或抑制可能是一种通用的、独立于 ApoE 的方法来防止大脑中淀粉样蛋白的积聚。这些发现提出了一种阿尔茨海默症的新治疗方法。
总之，研究表明，细胞器内酸化作为一种新的阿尔茨海默症预防治疗方法具有相当大的潜力，也可能用于预防疾病进展。
原始出处：
Theresa Pohlkamp， Xunde Xian， et al. NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load. eLife， 2021.
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