NEJM：曹彬/王辰/唐任宏团队发现国产小分子Simnotrelvir对新冠病毒具有良好的疗效

持续的2019冠状病毒病(Covid-19)大流行继续给全球卫生和卫生保健系统造成重大负担。疫苗接种可以减轻疾病对高危人群的影响，但在预防由具有强免疫逃避的新发严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)变体引起的感染方面效果较差。治疗SARS-CoV-2感染需要有效的抗病毒药物。几种针对SARS-CoV-2的 3-凝乳胰蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro，也称为主蛋白酶[Mpro])的小分子药物(例如nirmatrelvir和ensitrelvir)可用。然而，由于药物的高成本和分配不公平，需要更多的药物选择来加速缓解轻至中度Covid-19患者的症状。

Simnotrelvir是一种口服3-凝乳胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂，已在1B期试验中被发现具有抗SARS-CoV-2的体外活性和潜在疗效。2023年1月29日，simnotrelvir在中国获批用于治疗轻至中度Covid-19的紧急有条件授权。体外simnotrelvir对SARS-CoV-2 omicron变体B.1.1.529.1的抗病毒活性为43 nmol / l，在Vero E6细胞中与CP-100356 (p糖蛋白抑制剂)联合进行了评估。首次在健康参与者中进行的Simnorelvir人体研究的结果表明，暴露于最高单次剂量的1200毫克Simnorelvir加100毫克利托那韦，以及最高多次剂量的750毫克Simnorelvir加100毫克利托那韦，每天两次，具有临床可接受的副作用。在1B期试验中，750mgSimnorelvir加100mg利托那韦被发现具有可接受的安全性，并且比300mgSimnorelvir加100mg利托那韦的方案更快地降低了病毒载量。

2024年1月18日，中日友好医院曹彬、王辰及先声药业唐任宏共同通讯在国际知名医学期刊NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE（IF=159）在线发表题为“Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19”的研究论文，在这项2-3期、双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究人员将患有轻至中度冠状病毒病2019 (Covid-19)并在过去3天内出现症状的患者按1:1的比例分配给750 mg 先诺特韦（Simnotrelvir）加100 mg利托那韦或安慰剂，每天两次，持续5天。主要疗效终点是症状持续缓解的时间，定义为连续2天没有11种与Covid -19相关的症状。安全性和病毒载量的变化也进行了评估。实际上治疗复方制剂即先诺欣。该研究发现早期给予Simnotrelvir联合利托那韦可缩短成年Covid-19患者症状消退的时间，无明显的安全性问题。

该研究进行了一项2-3期、双盲、随机、安慰剂对照试验，以研究Simnorelvir联合利托那韦治疗轻中度成人Covid-19患者的有效性和安全性。本试验在中国35个试验中心纳入共计1208例患者，其中603人被分配到先诺特韦组，605人被分配到安慰剂组。

在出现症状后72小时内服用首剂试验药物或安慰剂的改良意向性治疗人群患者中，先诺特韦组的至COVID-19症状持续消退时间显著短于安慰剂组（180.1小时[95%置信区间{CI}，162.1~201.6] vs. 216.0小时[95%CI，203.4~228.1]；中位差异，－35.8小时[95% CI，－60.1~－12.4]；Peto-Prentice检验P=0.006）。第5天，先诺特韦组病毒载量相对于基线的降幅大于安慰剂组（平均差异[±SE]，－1.51±0.14 log10 copies/mL；95% CI，－1.79~－1.24）。治疗期间，先诺特韦组的不良事件发生率高于安慰剂组（29.0% vs. 21.6%）。大多数不良事件为轻度或中度。

Covid-19症状的时间变化图（图源自NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE）

在症状出现后72小时内治疗的患者中病毒载量随时间的变化（图源自NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE）

在第5天，与基线相比，Simnorelvir组的病毒载量下降幅度大于安慰剂组。治疗期间，Simnorelvir组的不良事件发生率高于安慰剂组(29.0%对21.6%)。大多数不良事件为轻度或中度。总之，该研究发现早期给予Simnotrelvir联合利托那韦可缩短成年Covid-19患者症状消退的时间，无明显的安全性问题。

参考消息：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2301425?query=featured_home