口服用药,降脂近86%!JAMA:新药有望使800多万患者获益
2024-11-21 医学新视点 医学新视点
全球超 800 万人有脂蛋白(a)水平升高与心血管疾病。muvalaplin 可降其水平,2024 年 AHA 年会公布相关数据,显示效果显著且安全性好。此外,靶向疗法研发有进展,多种类型正研发。
据估计,全球有超过800万人患有脂蛋白(a)[Lp(a)]水平升高和心血管疾病(CVD)。Lp(a)升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化及钙化性主动脉瓣狭窄等的独立危险因素。目前,尚无有效的疗法来特异性并有效地降低Lp(a)水平。
Muvalaplin是一种口服给药的小分子,通过阻断载脂蛋白(a)和载脂蛋白B相互作用,同时避免与同源蛋白纤溶酶原的相互作用,抑制Lp(a)形成。此前,muvalaplin1期临床试验结果显示,在首次给药后24小时内降低了患者Lp(a)水平,随后muvalaplin的给药可使Lp(a)进一步降低。
正在进行的2024年美国心脏协会(AHA)年会最新科学进展(Late Breaking Science,LBS)专场公布了muvalaplin在心血管事件高风险患者中降低Lp(a)疗效的数据,表明muvalaplin可使这部分患者Lp(a)水平降低85.8%,且患者药物耐受性和安全性均较好。该研究结果同步发表于《美国医学会杂志》(JAMA)。
截图来源:JAMA
这是一项双盲、安慰剂对照、随机2期试验,在全球多个国家的43家医学中心开展。研究纳入了年龄40岁以上的心血管事件高危风险患者233例,其Lp(a)水平≥175 nmol/L。基线时,患者中位Lp(a)、载脂蛋白B和超敏-C反应蛋白水平分别为246.5 nmol/L、76.0 mg/dl和0.9 mg/L。研究人员将患者以1:2:2:2的比例随机分配接受muvalaplin 10 mg(34例)、muvalaplin 60 mg(64例)、muvalaplin 240 mg(68例)或安慰剂治疗(67例),均为每日一次,口服给药。
研究结果显示,治疗12周时,校正安慰剂影响后,muvalaplin 10 mg组、muvalaplin 60 mg组、muvalaplin 240 mg组的Lp(a)相对基线降幅分别为47.6%(95%CI:35.1%~57.5%)、81.7%(95%CI:78.1%~84.6%)、85.8%(95%CI:83.1%~88.0%)。
▲muvalaplin 10 mg组(绿色)、muvalaplin 60 mg组(灰色)、muvalaplin 240 mg组(橙色)和安慰剂组(蓝色)Lp(a)水平变化情况(图片来源:参考文献[1])
次要结局方面,muvalaplin 10 mg组、muvalaplin 60 mg组、muvalaplin 240 mg组的Lp(a)水平低于125 nmol/L的患者比例分别为64.2%、95.9%和96.7%,而安慰剂组仅为6.0%。
此外,校正安慰剂影响后,muvalaplin 10 mg组、muvalaplin 60 mg组、muvalaplin 240 mg组载脂蛋白B相对基线降幅分别为8.9%(95%CI:-18.8%~2.2%)、13.1%(95%CI:-20.9%~-4.4%)和16.1%(95%CI:-23.7%~7.8%),呈剂量依赖性降低。但研究人员未观察到任何治疗组在第12周时超敏-C反应蛋白水平有显著变化。
安全性方面,各组不良反应发生率类似,主要不良反应为腹泻、恶心等,安全性可控。
研究第一作者兼通讯作者,来自莫纳什大学维多利亚心脏研究所的Stephen Nicholls教授表示:“当前正在开发的用于降低Lp(a)水平的药物多为注射用药,muvalaplin是首个口服制剂,通过破坏Lp(a)颗粒而发挥作用”。
总之,本次研究结果显示,muvalaplin可有效降低Lp(a)水平,且具有良好的安全性和耐受性。文章表示,未来将探索muvalaplin是否有助于减少心血管事件的发生,以期能在预防心血管疾病方面发挥作用。
近年来,靶向Lp(a)的疗法研发取得了一定进展。除muvalaplin外,目前全球还有7款疗法处于临床前或临床研发阶段,半数已经进入临床3期。这些疗法的适应证普遍聚焦于心血管疾病和高Lp(a)血症。从疗法类型来看,仍以寡核苷酸为主,还有基因编辑和适合口服的小分子化药等更多样化的设计。
参考资料
[1] Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.24017
作者:医学新视点
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