降脂至少80%，1年多内持续降低！JAMA：RNAi疗法为心血管疾病患者带来新希望

据估计，全球有超过800万人患有Lp(a)水平升高和心血管疾病（CVD）。越来越多的研究认为，脂蛋白（a）[Lp(a)]是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和主动脉狭窄的致病因素，但目前尚无选择性降低Lp(a)的获批药物。Zerlasiran是一种旨在降低机体Lp(a)生产的小干扰RNA（siRNA），通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生。

正在进行的2024年美国心脏协会（AHA）年会最新科学进展（Late Breaking Science，LBS）专场公布了zerlasiran用于ASCVD疗效和安全性数据，表明ASCVD患者用药36周时，Lp(a)降低了至少80%，且耐受性和安全性均较好。该研究结果同步发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。

截图来源：JAMA

ALPACAR-360是一项随机、双盲、安慰剂对照2期试验，纳入年龄10~80岁的ASCVD患者178例（172例完成整个研究），其中26%为女性，74%为男性。基线时患者中位Lp(a)水平为213 nmol/L、中位低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为63.5 mg/dl。研究人员以1：1：2：2：2的比例将患者分为5组，分别接受以下皮下注射治疗：

• Zerlasiran 300 mg：每16周一次，共3次；

• Zerlasiran 300 mg：每24周一次，共2次；

• Zerlasiran 450 mg：每24周一次，共2次；

• 安慰剂：每16周一次，共3次；

• 安慰剂：每24周一次，共2次。

研究结果显示，从基线至治疗第36周时，相比于相同用药频次的安慰剂组，不同剂量zerlasiran组的Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅（通过统计学方法计算曲线形面积来估计）和Lp(a)中位水平均显著下降：

• Zerlasiran 300 mg（24周）组：Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅为81.3%（95%CI：-90.0%~-80.3%）、Lp(a)中位水平降低90.0%（95%CI：-93.7%~-81.3%）；

• Zerlasiran 300 mg（16周）组：Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅82.8%（95%CI：-88.20%~-77.4%）、Lp(a)中位水平降低96.4%（95%CI：-97.7%~-92.3%）；

• Zerlasiran 450 mg（24周）组：Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅85.6%（95%CI：-90.0%~-80.3%）、Lp(a)中位水平降低94.5%（95%CI：-97.3%~-84.2%）。

▲每24周450 mg组（A）、每16周300 mg组（B）和每24周300 mg组（C）个体接受zerlasiran（橙色）和安慰剂（蓝色）后Lp(a)水平变化百分比（图片来源：参考文献[1]）

研究人员观察到在第48周和60周随访期间，无论何种剂量的zerlasiran，其Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅均较安慰剂组显著更低，其中zerlasiran 450 mg（24周）组、zerlasiran 300 mg（16周）组和zerlasiran 300 mg（24周）组Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅范围分别在77.1%~83.0%、79.2%~83.1%和71.8%~78.7%。

此外，自基线至治疗第36周时，校正安慰剂影响后，zerlasiran 450 mg（24周）组、zerlasiran 300 mg（16周）组和zerlasiran 300 mg（24周）组LDL-C水平在对应时间段内的平均降幅分别为25.1%（95%CI：-46.9%~-3.3%）、31.9%（95%CI：-54.1%~-29.7%）和29.7%（95%CI：-51.6%~-7.8%）。但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯水平方面，不同剂量zerlasiran组与安慰剂组之间并无显著差异。

安全性方面，最常见的不良反应为注射部位反应，其中2.3%~7.1%的患者在给药后第一天注射部位疼痛。共有17例患者发生了20起严重不良事件，但均与治疗用药无关。

总之，本次研究结果显示，无论是300 mg（16周或24周一次）还是450 mg（24周一次）的zerlasiran，在用药36周内均可使Lp(a)水平降低至少80%，且首次给药后60周内均可观察到Lp(a)水平的持续降低，重复给药也未增加安全性问题，研究结果支持开展3期临床试验，以进一步验证zerlasiran的疗效和安全性。

参考资料

[1] Nissen SE,Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran—A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.21957