【衡道丨干货】一文读懂：非HPV相关的宫颈胃型腺癌

从发病率来看，HPV相关型腺癌占绝大多数，其病理形态学特征也为病理医生所熟知。随着宫颈癌筛查的普及和HPV疫苗的接种，HPV相关型腺癌的发病率已有了较好的控制措施。相比而言，非HPV相关型宫颈腺癌由于病因不明，无有效的预防方法，同时随着病理医生对其形态学特征的认识不断深入，近年来非HPV相关型宫颈腺癌发病率日渐提高。

非HPV相关型宫颈胃型腺癌(gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC)是非HPV相关型宫颈腺癌中较为常见的亚型。 

1870年，德国妇科病理学家vov Gusserow 首次报道了这种子宫颈肿瘤，并将其命名为子宫颈恶性腺瘤。随着对这一疾病的不断深入认识，在2007年，日本学者Kojima等正式提出了子宫颈胃型腺癌这一名称。

目前世界范围内G-EAC发病率占宫颈腺癌的10-15%（日本约占其中的1/4），其平均发病年龄为50-55岁（范围为37-84岁）。与HPV相关宫颈腺癌相比，G-EAC预后更差，大多数患者发现时已处于II期或更高，卵巢转移更为常见。基于G-EAC恶性程度高、预后差，而临床表现常不典型，影像学常不能明确诊断，故病理学检查是G-EAC诊断的关键，需引起重视。

 一、临床表现

G-EAC患者病程数月至数年，早期无明显症状，中晚期主要表现为阴道粘液样及水样流液，可伴有下腹部疼痛；体征上病变多位于宫颈管中上部，呈现不同程度的宫颈肥大，典型者形成“桶状”宫颈，宫颈外口光滑或伴黏膜糜烂。

部分G-EAC患者可同时伴有子宫、卵巢等部位的类似粘液性病变（synchronous mucinous metaplasia and neoplasia of the female genital tract，SMMN-FGT）；约10%患者合并一种常染色体显性遗传病——黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS），表现为皮肤、黏膜的黑色素沉着、多发的消化道错构瘤性息肉以及多器官的肿瘤，临床需注意排查。

 二、病理大体特征

G-EAC外观上典型表现常为宫颈管“桶状”肥大，平均直径约3.8cm，也可仅表现为颈管内外生型肿物，呈息肉状、质硬结节状；

病灶切面灰黄色或灰白色，常因密布大小不等富含黏液的囊泡而呈广泛或局部蜂窝状改变。

对标本其他部位，如子宫、卵巢也需仔细检查及取材，寻找类似病灶。

 三、病理形态学特征

G-EAC因分化程度不同而形态学多样，可表现为分化极好的腺癌（旧称微偏腺癌），亦可为分化差的腺癌，以及介于这两者之间的各级形态。

分化极好时腺癌细胞异型性轻微，可见小核仁，核分裂相少见，仅表现为宫颈管管壁深在的爪状腺体，腺体排列稍显杂乱伴轻微的间质反应；

而分化差时腺癌细胞异型明显，核分裂相易见，腺体结构不完整，可见呈簇或单个散在癌细胞，间质反应明显。

细胞学特征为细胞立方状或扁平，胞质泡沫状、透明或淡嗜酸性，胞界清楚。有时可见子宫内膜样细胞，杯状细胞，细胞乳头状生长等。

G-EAC周围可伴发小叶状腺体增生，不典型小叶状腺体增生以及胃型原位腺癌。

图1 腺体呈乳头状生长

图2 腺体由较小的、立方状的细胞或扁平的细胞构成

图3 细胞核有轻度的异型性，可出现小核仁

 四、免疫组化及特殊染色

联合使用 MUC6、HIK1083、PAX8、PAX2、CK7、CK20、CEA、CAⅨ、HNF1β、CDX2、ER、PR、p16、p53、erbB2等免疫组化指标有助于诊断与鉴别诊断。

MUC6和HIK1083是胃幽门腺上皮标记，在G-EAC 及其相关的小叶状增生及原位腺癌中不同程度表达。CK7、PAX8、 CEA、CAⅨ多呈阳性，HNF1β、CDX2、CK20、p16可呈局灶阳性。ER、PR、PAX2多为阴性。约50%的患者出现TP53突变型表达，约10%的患者可见erbB2过表达。AB/PAS染色显示粉-红染的中性黏液，与正常宫颈腺上皮酸性粘液呈紫红色染色不同，有一定辅助诊断价值。

 五、分子遗传学

G-EAC患者最常见的突变基因是TP53。少部分患者见ERBB2基因扩增。JPS患者可伴有STK11基因突变。

 六、鉴别诊断：

1、正常的宫颈腺体及良性反应性病变：

腺体位于管壁浅层，排列规则呈分支状，细胞可出现小灶胃型分化特征，但无核分裂相和异型性。

2、不典型小叶状宫颈内膜腺体增生及胃型原位腺癌：

可能为G-EAC 的前驱病变，两者与G-EAC鉴别有时非常困难，尤其是在活检或锥切标本中。腺体的深层浸润生长、侵犯血管或神经等恶性生物学特征可提示G-EAC。

3、宫颈HPV相关型腺癌：

有高危HPV感染病史，形态学上胃型分化不明显，ER、PR通常阴性，P16弥漫强阳。

4、转移性腺癌：

需结合病史、形态学及免疫组化进行鉴别，除外胃肠道、胰胆管来源。

七、治疗

目前尚无针对G-EAC的治疗推荐，但考虑到G-EAC的高侵袭性以及SMMN-FGT的可能，一旦确诊，不推荐保留生育功能。子宫颈胃型腺癌临床诊治中国专家共识（2021年版）建议 G-EAC 早期患者选择积极手术治疗，行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结切除术；术中全面探查盆腔、腹腔，行双侧输卵管、卵巢、阑尾、大网膜及盆腹腔内转移病变切除术，注意腹膜种植病变的处理。依据术中情况和术后病理选择术后辅助治疗。对于肿瘤分期高、放化疗敏感度低、预后差的患者，对ERBB2、PD-L1进行分子学检测可为靶向治疗提供可能。