Nature：让CAR-T疗法更“牛”，这10个方向或许你该看看
2017-06-07 Chen 生物探索
T细胞过继转移是一项关键的抗癌技术。想要这类疗法真正用于患者疾病治疗，需要在靶点鉴定、受体设计、T细胞分化、基因工程、细胞生产、政策监管等多个方面取得进展。这类免疫疗法是免疫学、遗传学、合成生物学、干细胞生物学和一系列生产技术的融合。 5月24日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心和Fred Hutchinson 癌症研究中心的3位科学家在Nature杂志上发表了题为“Therapeutic T
T细胞过继转移是一项关键的抗癌技术。想要这类疗法真正用于患者疾病治疗，需要在靶点鉴定、受体设计、T细胞分化、基因工程、细胞生产、政策监管等多个方面取得进展。这类免疫疗法是免疫学、遗传学、合成生物学、干细胞生物学和一系列生产技术的融合。
5月24日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心和Fred Hutchinson 癌症研究中心的3位科学家在Nature杂志上发表了题为“Therapeutic T cell engineering”的癌症T细胞免疫疗法综述文章。作者们在摘要中表示，基因工程T细胞是一种强大的新型疗法，为癌症患者带来了希望。其中，靶向CD19的CAR-T疗法被证明对治疗B细胞恶性肿瘤具有显着的功效。
按原理来说，工程T细胞疗法适用于多种癌症，但这种更广泛的应用需要进一步的研究来鉴定合适的靶抗原，克服免疫抑制肿瘤微环境，降低毒性以及防止抗原逃逸（antigen escape）。近期，T细胞筛选、基因工程以及细胞生产等方面的研究进展为扩大T细胞疗法的应用范畴奠定了基础。
综述正文部分，作者们分多个模块探讨了T细胞特异性“重定向”、CAR-疗法应用方向、新靶点鉴定、克服肿瘤免疫微环境、工程T细胞生产等方面问题。以下小编摘编其中部分内容供大家参考：
1Redirecting the specificity of T cells
第一部分内容主要介绍了重定向T细胞特异性的两种方法：改造T细胞受体（T cell receptor，TCR）（图1a）和设计人工受体（如嵌合抗原受体，即CAR）。
图1（图片来源：Nature）
2Building up the potency of engineered T cells
第二部分内容主要介绍了第二代CAR的设计和应用（图1b）。同时，该部分内容指出，对T细胞的遗传改造不仅仅局限于通过表达CAR或者TCR重塑其特异性，还可以通过引入其它基因塑造工程T细胞的靶向性和功能性。用于与CARs联合，从而增强T细胞有效性和安全性的分子包括一系列的合成受体，如嵌合共刺激受体、Notch-based受体、抗原特异性抑制受体等（图1c）。
3Clinical proof-of-concept： the CD19 paradigm
第三部分内容汇总了靶向CD19的CAR-T疗法的部分临床进展（表1），同时强调需要进一步研究如何应对这类疗法的毒性。
相关消息：今年，诺华和Kite Pharma均有一款靶向CD19的CAR-T疗法获FDA颁发的优先审批资格。这让CAR-T疗法离上市又近了一步。具体来说，诺华的CTL-019获得优先审批的适应症是儿童和年轻成人复发和难治性B细胞急性淋巴性白血病；Kite的axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) 获得优先审批的适应症是复发或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤。
表格来源：Nature
4Where to apply CAR therapy
第四部分内容介绍称，CAR-T疗法是细胞治疗领域的一个里程碑，也是革命性癌症免疫治疗领域的两大重要治疗手段之一（另一个是靶向PD-1等检查点分子的抑制剂）。研究证实，肿瘤携带低突变负荷的患者往往对检查点阻断疗法响应较低。而在一种这类疾病中（急性淋巴细胞白血病），CAR-T疗法证明了它的功效（图2）。作者们称，CAR-T疗法可能对治疗低突变癌症和检查点阻断疗法治疗无效的癌症特别有价值。
图2（图片来源：Nature）
5Identification of new targets for engineered T cells
第五部分内容介绍了一些新靶点相关的研究进展，包括CD22、BCMA、EGFRvIII、carbonic anhydrase IX、carcinoembryonic antigen、IL13Rα-2等。同时，该部分内容强调了“组合抗原识别”策略（图1c）。此外，作者们表示，想要找到合适的CAR-T疗法目标抗原需要对肿瘤和所有正常组织的抗原表达进行深入分析，并在相关的模型系统中进行测试，以确定其疗效和肿瘤选择性。
6Adapting CARs to overcome tumour microenvironments
实体瘤的微环境由多种细胞组成，具有免疫抑制作用，是所有免疫疗法的障碍。在该部分内容中，作者们汇总了一些新研究提出的用于帮助工程T细胞克服微环境障碍的途径（图3），包括联合治疗，以及设计更有效的T细胞来应对这种免疫抑制。
图3（图片来源：Nature）
7What T cells to engineer
工程T细胞的抗肿瘤效应是基于它们转移到肿瘤部位、增殖以及调节效应器功能的能力。事实上，除了对T细胞进行遗传修饰，使其具有识别肿瘤抗原的特异性，增加其安全性和有效性，T细胞的表型也能影响其抗肿瘤效应。研究表明，T细胞免疫力受naive T细胞（naive T cells，TN）分化成不同表型T细胞子集的影响（图4a），包括T记忆干细胞（T memory stem cells ，TSCM）、中央记忆T细胞（central memory T cells ，TCM）、效应记忆T细胞（effector memory T cells，TEM）、组织定居记忆T细胞（tissue resident memory T cells，TRM）以及高度分化的效应T细胞（effector T cells，TE）。
图4（图片来源：Nature）
8Alternative (non-autologous) T cell sources
到目前为止，成功的TCR-T疗法和CAR-T疗法是使用自体T细胞。该部分内容介绍称，在体外利用多能干细胞来产生CAR-T细胞将成为一种替代途径（图4b）。干细胞重编程为产生治疗性T淋巴细胞无限的资源提供了潜在途径，并为增加T细胞治疗潜能进行额外“改造”提供了极好的平台。
9How to engineer and manufacture better T cells
第九部分内容首先简单介绍了改造T细胞的技术，包括使用重组逆转录病毒载体、信使RNA转染以及基因编辑；随后对T细胞的生产进行了详细的讨论。作者们表示，T细胞的基因工程改造、筛选、扩增和分化必须被整合到满足生物学和监管需求的生产平台上（图3）。T细胞生产是一门复杂的科学。它必须结合包括有效性、安全性、可重复性和可追溯性在内的生物学最佳条件以及监管和经济需求。
10Engineered T cells to fight infection and autoimmunity
最后一部分内容中，作者们称，工程T细胞的应用潜能远不只在癌症领域。另一些有待进一步调查的领域包括严重的感染性疾病、自身免疫性疾病和移植耐受。
11总结
近年来，关于T细胞工程的研究证明了这类疗法能够在难治性癌症患者中产生非常有意义的响应。靶向CD19的CAR-T疗法是最显着的例子。这一进展主要得益于细胞工程以及生产科学的进步。不过，这类新疗法还没有被科学家们完全掌握，仍需进一步优化。
一方面，虽然利用这类疗法治疗的B细胞恶性肿瘤患者获得完全缓解的比率很高，但多达一半的患者可能出现复发。另一方面，虽然毒性管理也取得了一些进展，但由这类疗法所引发的严重细胞因子释放综合症和神经毒性背后的机制仍知之甚少，妨碍了对这些毒副作用的有效预防。因此，对CAR-T疗法的进一步“升级改造”是非常必要的。
目前，靶向CD19的CAR-T疗法在一些白血病和淋巴瘤中取得了成功。这为该疗法用于其它血液学恶性肿瘤的治疗带来了“好兆头”。在CAR-T治疗实体瘤方面，科学家们还需要鉴定合适的靶点，明确用于过继转移的最佳T细胞类型，克服免疫抑制肿瘤微环境。此外，在产业化方面，业界需要新的设备和工艺来降低细胞生产的成本。
原始出处：
Michel Sadelain, Isabelle Rivière, & Stanley Riddell.Therapeutic T cell engineering.Nature
作者：Chen
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