盘点：近期肺癌重大研究成果，值得一看

2016-09-09 MedSci MedSci原创

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。其中占肿瘤之首，吸烟发病率高，近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。为此，梅斯医学小编在此整理了近期有关肺癌的相关研究，与大家分享学习，希望能带来帮助。【1】PLoS Comput Biol：抑制肺癌患者对药物产生耐受性的新策略近日，一项刊登

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。其中占肿瘤之首，吸烟发病率高，近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。为此，梅斯医学小编在此整理了近期有关肺癌的相关研究，与大家分享学习，希望能带来帮助。

【1】PLoS Comput Biol：抑制肺癌患者对药物产生耐受性的新策略

近日，一项刊登于国际杂志PLoS Computational Biology上的研究报告中，研究者通过研究发现，正确的治疗用药，比如缺氧激活前体药物（HAPs）或可帮助抑制特定类型肺癌患者出现的药物耐受性。

HAPs可以通过在肿瘤的低氧斑块下杀灭癌细胞来发挥作用，而标准的药物很难渗入到肿瘤的低氧斑块中；然而在临床试验中HAPs对患者并没有表现出明显的效益，本文研究中来自明尼苏达大学和南加利福尼亚大学的研究者就开始进行研究调查如何使HAPs变得更加有效。

研究者建立了一种数学模型来监控携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者机体药物耐受性的产生情况，大多数携带此类亚型癌症的患者都会在埃罗替尼标准药物疗法后的12至18个月产生药物耐受性。研究者利用这种模型探索了药物埃罗替尼和名为evofosfamide的HAP的多种可能性组合，同时研究者还检测了广谱的药物剂量和疗法计划来观察到底哪种组合可以成功抑制肿瘤细胞出现埃罗替尼耐受性。（文章详情--PLoS Comput Biol：抑制肺癌患者对药物产生耐受性的新策略）

【2】Thorax：空气污染影响肺癌生存预后？

BMJ旗下期刊Thorax近日发表了一篇原创研究文章，旨在研究暴露于空气污染的环境中是否会影响肺癌患者的生存情况。

研究共纳入在1988-2009年间加州癌症注册中心的35万名新诊断肺癌患者，在随访的过程中收集每位研究对象的周围空气污染物浓度。采用Cox风险比例模型进行分析，研究暴露于空气污染与全因死亡率之间的关系。

研究结果：在对病理和其他潜在混杂因素进行调整后，每当NO2、O3、PM10和PM2.5增加一个方差水平（SD），对于局灶肺癌患者，HR值分别为1.30 (95% CI 1.28 - 1.32)、 1.04 (95% CI 1.02 - 1.05)、 1.26 (95% CI 1.25 - 1.28) 和1.38 (95% CI 1.35 - 1.41)。对于晚期肺癌患者，暴露于空气污染后的HR值差异很小。空气污染对其影响最大的是早期非小细胞型肺癌，特别是腺癌。

研究结论：上述流行病学结果支持空气污染暴露会缩短肺癌生存时间。未来的研究应该探索当空气污染暴露减少时对肺癌患者带来的影响。（文章详见--Thorax：空气污染影响肺癌生存预后？）

【3】Lancet：肺癌治疗的新靶点

尽管非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）的致病驱动基因谱不同，但越来越多的证据表明两者均有潜在的治疗靶点。携带EGFR突变或ALK重排的腺癌患者，一线靶向治疗已成共识，然而，在SCLC的靶向治疗药物大都仍未见曙光。大量的临床前期研究及临床试验进一步探讨肺癌的特性，如致癌基因，DNA损伤修复，血管生成以及肿瘤干细胞的适应性等。备受关注的免疫治疗目前也致力于研发个体化的免疫疗法。在该综述中，来自新加坡国立肿瘤中心的Wan-Ling Tan等教授讨论了尚在早期研发阶段的新的肺癌靶向治疗药物。（文章详见--Lancet：肺癌治疗的新靶点）

【4】Science子刊发现肺癌新亚型有助开发精准治疗新方法

最近哈佛医学院的研究人员发现了一种人类肺腺癌的新亚型。这项研究有助于确定哪些肺癌高风险病人可能适于选用新的治疗方法来抑制疾病进展。相关研究结果发表在国际学术期刊Science Translational Medicine上。

文章通讯作者Levantini表示：“想要在肺癌治疗方法上取得进展就需要对这种疾病的分子起源有更多的了解。理解不同肺癌之间的差异也有助于治疗策略的创新，帮助我们克服药物抵抗，复发以及疾病发展等难题。”

该研究表明缺少C/EBPa表达的肺癌病人或可受益于抑制BMI1表达的治疗方法。因此找到能够调节BMI1表达的调控因子将有重要的临床意义。（文章详见--Science子刊发现肺癌新亚型有助开发精准治疗新方法）

【5】Cell Rep:科学家找到靶向KRAS途径治疗肺癌的新靶点

美国西南医学中心的研究人员最近发现了一条通过靶向KRAS基因治疗肺癌的新途径。KRAS基因是人类癌症中最常见的突变基因之一，也是很难成功进行靶向治疗的一个基因。

在该研究中研究人员对肺癌中的KRAS进行了研究，发现ACSL3介导的KRAS活性对于肺癌细胞存活至关重要，抑制ACSL3就会引起肺癌细胞死亡。

研究人员发现ACSL3的酶活性是突变的KRAS基因促进肺癌形成所需要的一个重要条件，进一步研究表明ACSL3的催化底物——脂肪酸在肺癌中扮演重要角色。

研究人员表示：“这些结果非常重要。大约30%的肺癌病例中都存在KRAS基因突变，并且KRAS基因突变还与癌症的侵袭性以及治疗抵抗都存在相关性，除此之外携带突变的病人其预后也很差。根据美国国家癌症研究所的统计数据，肺癌仍然是美国癌症相关死亡的头号原因。”（文章详见--Cell Rep:科学家找到靶向KRAS途径治疗肺癌的新靶点）

【6】CELL METAB：别拿生命熬夜，当心熬成肺癌！

许多研究都表明倒班工作会增加患癌症的风险。近日，来自麻省理工大学（MIT）的生物学家找到了可能解释这种风险的新机制。该研究发表于7月28日的Cell Metabolism上。

在人类和其他生物中，由光信号掌管的生物钟系统通过影响细胞活性如代谢、分化来调控人体的生理节律。在该研究中，MIT小组发现两个控制生物节律的钟基因Bmal1和Per2还有肿瘤抑制的功能。不论是敲除钟基因，还是破坏光暗周期，都会失去对肿瘤的抑制作用，并使肿瘤细胞更具侵略性。

“用哪种方法破坏生物钟并不重要，只要节律紊乱，就会促使肿瘤发生，”MIT科赫综合癌症研究所的前博士后，本文的第一作者Thales Papagiannakopoulos说。（文章详见--CELL METAB：别拿生命熬夜，当心熬成肺癌！）

【7】JCO：非小细胞肺癌的免疫疗法vs肿瘤疫苗的效果

细胞程序性死亡蛋白-1检查点抑制剂近期被批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗。不幸是事，只有一个亚组的人群对治疗有反应，获得了长期生存。肿瘤疫苗和细胞免疫治疗可与检查点抑制剂产生协同作用，但哪种治疗最有效尚不清楚。在这个meta分析中，我们评估了肿瘤疫苗和细胞免疫疗法对NSCLC的有效性。

搜索了关于NSCLC治疗的细胞免疫疗法或肿瘤疫苗的随机对照研究 (RCTs) 。使用随机效应模型分析总生存期(OS) 和无进展生存期 (PFS)，以风险比(HRs)表示，以及时间差异(月)。对免疫类型，疾病期别，肿瘤组织学，和同步化疗进行亚组分析和meta回归分析。所有的项目都按照系统评价和荟萃分析报告规范执行(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines)。

结论：肿瘤疫苗和细胞免疫疗法提高了NSCLC患者的OS和PFS。免疫疗法较肿瘤疫苗更加有效。这些发现将对未来NSCLC患者的联合免疫治疗研究调查产生影响。（文章详见--JCO：非小细胞肺癌的免疫疗法vs肿瘤疫苗的效果）

【8】Nat Commun：一种诊断且治疗肺癌的新方法

近日，一项刊登于国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自新加坡的研究人员通过研究发现了一类名为oncomiRs的小RNA分子，其是引发肺癌发生的主要原因，相关研究或为理解肺癌对疗法产生耐药性的机制，以及有效监测并且开发治疗肺癌的新型疗法提供思路。

文章中，研究者揭示了，肿瘤内罕见的癌症干细胞对常规疗法会产生耐受性，这就常常会引发肺癌患者疾病复发，由于oncomiRs分子是癌症干细胞的主要驱动子，因此剔除oncomiRs分子的新型疗法或许可以帮助我们杀灭癌症干细胞，为此研究人员利用了一系列名为锁核酸（locked nucleic acid，LNA）的治疗方法，该方法可以抵御癌症干细胞中的oncomiRs分子，研究者表示，这种方法可以成功阻断小鼠模型中人类肺部肿瘤的生长，如今研究者们正在同制药公司联合开发一种可以直接用于人类机体的新型药物。（文章详见--Nat Commun：一种诊断且治疗肺癌的新方法）

【9】BMJ：老年肺癌患者行立体定向放疗还是行胸腔镜肺段肺切除术？

本研究旨在对比≤2cm的肿瘤行胸腔镜肺段肺切除术和 (SABR)的肿瘤特异性生存率以及≤5cm的肿瘤行胸腔镜切除术和SABR的肿瘤特异性生存率。

纳入2007年10月1日至2012年6月31日接受SABR或胸腔镜肺叶切除或肺段切除术的65岁及以上的老年肺癌患者，随访至2013年11月31日。主要研究结果为患者接受SABR或胸腔镜手术治疗之后的肿瘤特异性生存率。

研究结果显示，倾向得分匹配分析显示，与SABR相比，行胸腔镜手术切除肿瘤，特别是对于体积较大的肿瘤来说，或可更好的提高癌症特异性生存率。但是该研究仍存在一些局限性。随着肺癌早期采用SABR治疗将是肺癌护理的一个转变模式，在实践中广泛应用中之前应对SABR行进一步深入研究。（文章详见--BMJ：老年肺癌患者行立体定向放疗还是行胸腔镜肺段肺切除术？）

【10】JTO：早期肺癌患者术后给不给化疗？

对于肿瘤大小在3cm到7cm之间的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，术后辅助化疗能改善其5年OS率，研究结果2016年6月8日在线发表于Journalof Thoracic Oncology杂志。

经过筛选后，符合标准的肺癌患者共25267例。其中4996例（19.7%）接受辅助化疗。

在总生存方面，无论肿瘤大小，术后化疗患者与观察组相比均有改善：中位OS 95.6个月vs 67.0个月（HR=0.64）；5年OS率67.9% vs 54.6%。

对于T2肿瘤＜100px患者，单因素分析发现，术后辅助化疗与观察组相比中位OS和5年OS均有明显提高（中位OS 101.6 个月vs 68.2个月；5年OS率67% vs 55%；HR=0.66）。这一OS优势在多因素分析（HR=0.77）和倾向性匹配评分（中位OS 101.6 vs 78.9；5年OS率68% vs 60%；HR=0.75）中依然存在。

结论，该研究在较大的人群规模上证实，T2N0M0肺癌根治术后行辅助化疗能够改善患者生存。肿瘤＜＜4cm患者临床获益更为明显，提示化疗在这部分患者中有很强的实用价值。（文章详见--JTO：早期肺癌患者术后给不给化疗？）

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