赵海涛教授组稿｜张楠：胆道系统肿瘤免疫治疗进展

一、肿瘤非特异性免疫疗法的应用

二、免疫疗法在未经选择的胆管癌患者中的应用

下面，我们将探讨免疫疗法在未经选择的晚期胆管癌患者中的应用。最初的尝试集中在单药免疫检查点抑制剂治疗上。不幸的是，这一策略在胆道肿瘤患者中效果有限。在II期KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗的总反应率为5.8%，中位PFS为2.0个月，中位OS为7.4个月。此外，在PD-L1阳性肿瘤患者中，疗效也未显著改善（KEYNOTE-158和KEYNOTE-028中的ORR分别为6.6%和13.0%）。

基于这些发现，研究人员探索了将ICI与化疗相结合的替代方案。初步回顾性研究显示，与单独使用抗PD-1抗体（20名患者）或单独化疗（19名患者）相比，抗PD-1抗体联合化疗（38名患者）取得了更好的效果；相应的中位PFS分别为5.1个月、2.2个月和2.4个月，中位OS则为14.9个月、4.1个月和6.0个月。

在随后针对未经治疗的晚期胆道肿瘤患者的Ⅱ期研究中，也支持了这一结论。其中一项规模最大的研究招募了124名患者，分为三组接受不同的治疗：（1）化疗（吉西他滨加顺铂）后从第二周期开始，结合度伐利尤单抗和曲美木单抗进行双重ICI疗法（30名患者）；（2）从第一周期开始，同时进行化疗和度伐利尤单抗（47名患者）；（3）从第一周期开始，同时进行化疗和度伐利尤单抗及曲美木单抗（47名患者）。曲美木单抗最多给予四个周期。研究的主要终点是ORR，从第一周期开始使用ICI的组反应率最高（第1、2、3组的ORR分别为50%、72%和70%）；然而，各组之间的中位PFS相似（分别为12.8个月、11.8个月和12.3个月）。

鉴于在不影响疗效的情况下，无曲美木组显示出较少的毒性，吉西他滨、顺铂和度伐利尤单抗的组合被选定在三期TOPAZ-1试验中进一步评估。TOPAZ-1试验随机分配685名未经治疗的晚期胆道癌患者，接受吉西他滨和顺铂加度伐利尤单抗或安慰剂治疗。结果显示，度伐利尤单抗组显著改善了主要终点OS（中位OS : 免疫治疗组 12.8个月 vs. 安慰剂组 11.5个月；24个月OS为24.9% vs. 10.4%；95% CI为0.66–0.97；P=0.021）。度伐利尤单抗组还在PFS（中位PFS 7.2个月 vs. 5.7个月；HR 0.75，95% CI 0.63–0.89；P=0.001）和ORR（26.7% vs. 18.7%）方面表现更好。亚组分析未显示PD-L1表达或原发肿瘤部位对疗效有显著影响。基于这些结果，FDA于2022年批准了吉西他滨、顺铂和度伐利尤单抗的组合，最新的NCCN指南推荐此方案作为晚期CCA首选的一线治疗选项。

同样，KEYNOTE-966试验评估了化疗联合免疫检查点抑制剂在不可切除的、局部晚期或转移性胆管癌或胆囊癌患者一线治疗中的效果。该试验是迄今为止在CCA患者中规模最大的三期研究。试验中，533名患者接受帕博利珠单抗加吉西他滨和顺铂治疗，536名患者接受安慰剂加吉西他滨和顺铂。对于主要终点OS，免疫化疗组为12.7个月，安慰剂组为10.9个月（HR 0.83，95% CI 0.72–0.95；单侧P=0.0034）。与TOPAZ-1试验不同，两组均允许维持吉西他滨治疗，并无最大持续时间限制，而顺铂给药最多为八个周期。这可能解释了两个组之间总反应率相同（29%）的原因。基于这两项试验，ICI在晚期CCA一线治疗中的作用得到了坚实确认。日前，两项试验均公布了中国地区的数据，并在中国获得了晚期胆道癌适应症的批准。

三、免疫化疗与靶向药物组合研究

在中国地区，基于免疫化疗的基础上，加入靶向药物的组合展现了良好的前景。在复旦大学的一项前瞻性Ⅱ期临床研究中，特瑞普利单抗联合仑伐替尼加GEMOX化疗显示出令人鼓舞的疗效。截至2022年7月1日，中位随访时间为23.5个月，30名接受该治疗方案的肝内胆管癌患者的ORR为80%，中位OS为22.5个月。在北京协和医院赵海涛团队进行的一项回顾性研究中，三联四药方案的中位OS为14.3个月，中位PFS为8.63个月，ORR为52.8%，显示了该方案在真实世界中的有效性和安全性。

四、围手术期免疫治疗的新兴方向