SERCA2氧化还原C674的取代通过激活IRE1α/XBP1s通路促进肺血管重塑
2022-06-28 网络 网络
肺动脉高压（PH）是一种以肺血管重构为特征的危及生命的疾病，其中肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的过度增殖起着重要作用。研究阐明了 C674 氧化失活对肺血管重塑和 PH 发展的因果影响。
肺动脉高压(PH) 是一种危及生命的疾病，静息时平均肺动脉压 (PAP) ≥ 25 mmHg。PH临床上分为五组。第 1 组是肺动脉高压 (PAH)，其他都与各种疾病有关。PAH 是一种特别严重和渐进的形式，临床起病缓慢，渐进恶化，其特征是丛状病变。肺血管重构是PH的主要原因。由于 PH 患者的肺样本有限且缺乏合适的动物模型来模拟人类 PH，因此 PH 的发病机制仍存在争议。
肌质/内质网 Ca 2+ ATP 酶 (SERCA)通过将 Ca2+从细胞质转运到肌质网 (SR) 和内质网 (ER)来维持 Ca2+稳态，以维持细胞质中的低 Ca2+ 浓度和SR/ER 中的高 Ca2+浓度。SERCA2（小鼠基因Atp2a2 ，人基因ATP2A2）是血管SERCA的主要亚型，主要包括Atp2a2a和Atp2a2b基因型，其中Atp2a2b是管家基因。半胱氨酸674（C674）的S-谷胱甘肽化在生理条件下调节SERCA2的活性，但在活性氧（ROS）增加的病理情况下，这种修改被其不可逆的氧化所阻止。细胞内 Ca2+水平升高是众所周知的平滑肌细胞 (SMC) 增殖的原因。SERCA2活性的抑制诱导缺氧肺静脉重塑。SERCA2a 的减少与野百合碱诱导的大鼠肺动脉 (PA) 重塑有关。C674 及其氧化失活和 SERCA2b 在肺血管重塑中的作用仍不清楚。在这里，我们使用杂合SERCA2C674S 敲入小鼠 (SKI)，其中 C674 被丝氨酸(S674) 取代，表明部分 C674 氧化失活。结果表明，SKI 发生了类似于人类 PH 的显著肺血管重塑，并且其右心室收缩压 (RVSP) 随着年龄的增长而适度增加。在肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 中，S674 取代 C674 通过激活需要酶 1 α (IRE1α )和剪接 X-box 结合蛋白 1 (XBP1s) 途径的肌醇来加速细胞周期并促进细胞增殖。类似于 SERCA2a 9, SERCA2b 对于抑制 PASMCs 的增殖也很重要。本研究提供了一种 SERCA2 功能障碍促进 PASMC 增殖的新机制，即通过激活 IRE1α / XBP1s 通路，并首次证实抑制 IRE1α / XBP1s 通路可防止肺血管重塑。
图文说明：
半胱氨酸674（C674）是维持内质网（ER）Ca2+平衡的关键。它的不可逆氧化通过激活肌醇需求酶1α（IRE1α）/拼接的X-box结合蛋白1（XBP1s）通路而引起肺血管重塑。抑制IRE1α/XBP1s通路可抑制C674失活引起的肺血管重塑。
研究结果：
1.缺氧会增加SERCA2 C674的不可逆氧化，并减少肺和PASMCs中SERCA2的含量；
2.用S674取代C674会增加右心室压力并诱发肺血管重塑；
3.用S674取代C674，通过加速细胞周期促进PASMC增殖；
4.用S674取代C674诱导ER压力以促进PASMC增殖；
5.XBP1s的上调促进SKI PASMC的增殖；
6.抑制IRE1α/XBP1s途径可抑制SKI PASMC增殖；
7.抑制IRE1α/XBP1s途径可防止SKI肺血管重塑；
8.SERCA2b抑制IRE1α/XBP1s通路和SKI PASMCs的增殖；
研究结论：
SERCA2中的C674，特别是SERCA2b，通过抑制IRE1α/XBP1s途径的激活来限制PASMC的增殖，从而维持肺血管的稳态。SKI发生的肺血管重塑在组织学上与PH患者相似，可能成为肺血管重塑和PH的病因研究和药物筛选的重要工具。SERCA2 C674的氧化失活及其下游的IRE1α/XBP1s途径的激活可能是各种PH的共同机制之一。IRE1α/XBP1s途径和SERCA2可能是PH治疗的潜在目标。
参考文献：
Yu W, Xu G, Chen H, Xiao L, Liu G, Hu P, Li S, Kasim V, Zeng C, Tong X. The substitution of SERCA2 redox cysteine 674 promotes pulmonary vascular remodeling by activating IRE1α/XBP1s pathway. Acta Pharm Sin B. 2022 May;12(5):2315-2329. doi: 10.1016/j.apsb.2021.12.025. Epub 2022 Jan 5. PMID: 35646520; PMCID: PMC9136575.
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