J Clin Pathol：NTRK基因改变在肝样胃癌中的特异性富集

导语：本研究揭示了肝样或肠胚分化型胃癌（GAHED）中NTRK基因改变的特异性富集，为胃癌的分子分型和个性化治疗开辟了新路径。

近年来，尽管胃癌总体发病率有所下降，但晚期胃癌患者的中位生存率仍然不足12个月，这提示我们对胃癌的分子机制和治疗策略仍需深入研究和探索。胃癌在分子层面表现出极高的异质性，这使得治疗策略必须更加个性化，以针对不同亚型胃癌的特性。NTRK基因融合是一种潜在的治疗靶点，在某些肿瘤类型中已被证实有效。但在胃癌中，特别是在肝样或肠胚分化型胃癌（GAHED）中，NTRK基因改变的临床病理特征尚待明确。

2023年7月，《Journal of Clinical Pathology》杂志发表了一篇题为《NTRK gene alterations were enriched in hepatoid or enteroblastic differentiation type of gastric cancer》的研究，揭示了NTRK基因改变在GAHED中的富集情况，并深入探索了GAHED的分子特性。这项研究强调了分子靶向治疗在胃癌治疗中的重要性，为其个性化治疗提供了可能的靶点，也为临床开启了新的研究视角。

研究方法

本研究是一项回顾性队列研究，旨在探索胃癌中NTRK基因改变的临床病理特征及其与dMMR蛋白表达的关系。研究纳入了51例EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）相关胃癌、94例dMMR胃癌、90例GAHED和256例常规胃癌。此外，研究还收集了21例十二指肠腺癌、46例宫内膜样癌和82例结直肠癌等dMMR肿瘤样本。通过荧光原位杂交（FISH）技术筛选GC及各种dMMR肿瘤中的NTRK融合和扩增，对FISH阳性的病例进行下一代测序（NGS）检测。

 研究结果

NTRK基因改变的富集现象

研究发现，NTRK基因改变在具有肝样或肠胚分化的胃癌（GAHED）中显著富集。通过荧光原位杂交（FISH）技术，研究者在90例GAHED中发现了两例NTRK融合和两例NTRK扩增，这一比例远高于其他胃癌亚型。其中，NTRK基因改变在GAHED中的发生率为4.4%（4/90），而在常规胃癌中未检测到NTRK基因改变，表明NTRK基因改变可能与GAHED的特定生物学行为有关。

临床病理特征的共性

统计表明，携带NTRK基因改变的GAHED病例均呈现为男性，且肿瘤均位于胃窦部。肿瘤大小介于3.5至5.6厘米之间，平均大小为4.8厘米。此外，所有病例在组织学上均表现为肠胚型分化，其中三例被归类为Lauren肠胚型。这些临床病理特征的共性提示NTRK基因改变可能与GAHED的特定亚群相关。

NTRK基因改变的分子特征

FISH结果显示，NTRK基因改变的病例在肠胚分化区域呈现阳性，而在实体肝样腺癌区域则为阴性。这一点通过免疫组化（IHC）检测得到了进一步验证，其中Pan-TRK和CD10在肠胚分化区域表达阳性，而在实体区域表达阴性。此外，基于RNA的下一代测序（NGS）确认了TPM3-NTRK1融合和NTRK2-SMCHD1融合的存在。

NTRK基因融合在dMMR肿瘤中的特异性

研究人员还观察到NTRK基因融合在dMMR结直肠癌（CRC）中的富集现象，但在dMMR胃癌或其他类型的dMMR肿瘤中未观察到这一现象。在82例dMMR CRC中，5例（6.10%）被确认携带NTRK融合，而21例十二指肠腺癌、46例宫内膜样癌和94例dMMR胃癌均未检测到NTRK融合。这一发现表明NTRK基因融合在dMMR肿瘤中的富集是CRC特有的现象。

总结

本研究首次揭示了NTRK基因改变在GAHED中的富集现象，并明确了这一改变与dMMR状态在胃癌中的独立性。这不仅为理解GAHED的分子机制提供了新的线索，也为开发针对GAHED的新型治疗策略提供了可能。此外，研究还强调了在不同肿瘤类型中，NTRK基因改变与dMMR状态之间的关系可能因肿瘤生物学特性的不同而有所差异，这对于未来的研究和临床实践具有重要的指导意义。

参考文献：

Pu X, Fu Y, Sun Q, et al. NTRK gene alterations were enriched in hepatoid or enteroblastic differentiation type of gastric cancer[J]. J Clin Pathol. Published online July 14, 2023.