Adv Sci：浙江工业大学车声雷等团队合作发现粒子内电子转移用于长效肿瘤化学动力学治疗

化学动力学疗法（CDT）是一种利用羟基自由基（•OH）杀死癌细胞的新型肿瘤治疗方法。然而，其治疗效果受到•OH寿命短和•OH生成速度慢的严格限制。

2024年7月30日，浙江工业大学车声雷、余靓和中国中国人民解放军总医院Yang Wei共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Intraparticle Electron Transfer for Long-Lasting Tumor Chemodynamic Therapy”的研究论文，该研究通过提高•OH寿命并通过异质纳米粒子（NPs）内的粒子内电子转移长时间生成•OH来实现有效的CDT。

这些异质NPs由均匀分布的Cu和Fe₃O₄（CFONPs）组成，具有较大的相互作用界面，电子倾向于从Cu转移到Fe₃O₄，从而出现≡Cu²⁺并增加≡Fe²⁺。生成的≡Cu²⁺可以与GSH相互作用，延长•OH的寿命，产生≡Cu⁺以与H₂O₂一起更快地生成•OH，并诱导细胞铁死亡以用于肿瘤治疗。改进的≡Fe²⁺还可以改善H₂O₂下的•OH释放，直至Cu耗尽。结果实现了可持续的•OH生成，从而促进细胞凋亡，从而实现有效的肿瘤治疗。由于H₂O₂和GSH仅在肿瘤处过表达，并且CFONPs可以在肿瘤微环境中降解，因此这些NPs具有较高的生物安全性，并且可以通过尿液代谢。这项工作通过粒子内电子转移为有效的癌症CDT提供了一种新型生物材料。

羟基自由基（•OH）是一种高活性的活性氧（ROS），对细胞有双重作用。近十年来，利用•OH作为治疗分子的化学动力学疗法（CDT）成为一种新的肿瘤治疗方法，其优点在于肿瘤部位H₂O₂的过表达以及各种类Fenton催化材料产生•OH。然而，CDT的疗效仍然受到肿瘤局部•OH浓度较低的限制，这可归因于•OH的寿命极短（10−9 s），以及高表达的抗氧化物质如谷胱甘肽（GSH）可以清除产生的•OH。这一问题可以通过使用一些氧化剂（如高价可变金属离子和硫醇氧化剂）消耗不需要的还原剂来部分解决，从而产生长寿命的•OH。然而，这是一种“被动”的方法，只有高效产生•OH才能奏效。如果•OH产率低，即使完全消除GSH也无济于事。

事实上，有效CDT的主要障碍是肿瘤处•OH产率低。这是因为目前的CDT试剂通常是Fe或Cu基材料，具有≡Fe²⁺或≡Cu⁺的最佳价态。然而，≡Fe²⁺和≡Cu⁺在类Fenton反应中会很快转变为不活跃的≡Fe³⁺和≡Cu²⁺，导致•OH生成速度低。因此，持续产生•OH是一项挑战。虽然一些外场可以将这些离子切换回较低价态，但这种效果是暂时的。CDT试剂在还原态的长期停留仍然是一个挑战。

CFONPs内部氧化还原反应及抗肿瘤机制（图源自Advanced Science ）

本文利用长效•OH生成策略和基于异质纳米粒子（NPs）内电子转移的GSH耗竭策略实现了有效的CDT。如方案1所示，NPs由Cu和Fe₃O₄组成，两种组分均匀分布（CFONPs）以获得更高的相互作用界面。由于Cu和Fe₃O₄功函数的差异，电子倾向于在界面处从Cu转移到Fe₃O₄，导致Cu部分出现≡Cu²⁺，Fe₃O₄区域≡Fe²⁺增多。≡Cu²⁺可以与GSH相互作用，不仅可以消除GSH以产生长寿命的•OH，还可以产生≡Cu⁺以在类Fenton反应中更快速地生成•OH。

同时，改进的≡Fe²⁺部分使NPs在H₂O₂作用下具有更好的•OH释放。电子转移产物（≡Fe²⁺和≡Cu²⁺）可以与肿瘤中丰富的H₂O₂和GSH发生反应，驱动持久的电子转移，直至Cu耗尽。因此，在肿瘤细胞中实现了可持续的•OH生成，通过激活caspase-3促进细胞凋亡。GSH的消耗也诱导了铁死亡，最终导致有效的肿瘤治疗。由于H₂O₂和GSH都是肿瘤的特征，并且CFONPs的结构在尿液代谢的电子转移过程中崩溃，因此这些NPs具有很高的生物安全性。本研究设计的粒子内电子转移NPs基于持久的•OH生成和GSH消耗，为癌症CDT提供了一种有效且安全的生物材料。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403935