FDA送大复方中药连花清瘟的圣诞礼物，在美国开展II期临床试验

2015-12-24 田书彦 同写意

连花清瘟FDA

12月19日，田院长与孙鹤博士到美国clinical research solutions临床管理中心洽谈Ⅱ期临床事宜 很自信“这是天上掉馅饼吗？明明就是砸了一个砖头！”很多人在得知连花清瘟获IND的消息时“吓了一跳”，认为FDA根本不可能同意13味大复方中药做临床，为这项“不可能的任务”顿感压力巨大。  “我们去美国咨询的时候，有关专家说，这个怎么做我们得向你们学。”

12月19日，田院长与孙鹤博士到美国clinical research solutions临床管理中心洽谈Ⅱ期临床事宜

很自信“这是天上掉馅饼吗？明明就是砸了一个砖头！”很多人在得知连花清瘟获IND的消息时“吓了一跳”，认为FDA根本不可能同意13味大复方中药做临床，为这项“不可能的任务”顿感压力巨大。 

“我们去美国咨询的时候，有关专家说，这个怎么做我们得向你们学。”这是美国人对于自己未知领域的低姿态，但说归说，在批临床这件事上，美国人对中药的药学研究与化药是一样的标准和要求，这也是令以岭研究院团队感到焦虑的原因。“谁知道FDA会对13味药提出什么样的要求，从资源到提取物，到包装等，这是一个完整的体系。” 

但做过数十年中医临床的田院长却自信满满，她说这份自信完全源于连花清瘟有着十余年的中国市场应用经验。“在美国做临床不就是要求安全性和有效性吗。这药疗效是大家认可的，美国人为什么不能试试看？抗流感无非是补水、降体温、止咳、缓解肌肉疼痛，处方里面全有了。”2007年的时候，田院长就开始推动连花清瘟的FDA认证，当时，“不可能”“天方夜谭”等负面评价充斥在她的耳畔，她需要不停地给身边的年轻人“洗脑”：我们要这样想，这件事利国利民又利企，又能煅练我们的中药国际化注册队伍，何乐而不为呢？

“我当时就是无所畏惧。”田院长说。如今看来，当时的自信与坚持实属不易。当然，现在的自信已经建立在慎密的逻辑与思考之上：

第一，连花清瘟经循证医学评价，随机双盲试验结果显示在抗病毒作用方面与“达菲”无差异，在缓解流感症状方面优于达菲。从药物经济学角度，是达菲治疗费用的八分之一； 

第二，经过十余年的应用，连花清瘟屡次列入卫计委的病毒性呼吸系统传染病的诊疗指南推荐用药，客观印证了其安全性。 

加之近期国际循证医学组织对达菲在预防和治疗流感方面疗效及安全性的质疑，更让以岭药业看到机遇。 

始于SARS

也许很多人还记得，2009年，亚太地区爆发了大规模的甲型H1N1流感（简称“甲流”）。连花清瘟在对甲流的抗击中发挥了积极作用，在建国六十周年的国庆大阅兵中，官兵们检阅演练时就服用连花清瘟预防甲流，这也正是连花清瘟扬名的契机。 

那时候，以岭药业公司的大门口排满等待装运连花清瘟到全国各地的货车，那个冬天，连花清瘟的销量达到5.6亿，等于平时一年的销量。连花清瘟的抗病毒效力得到广泛认可，以致后来的禽流感、小儿手足口病、H7N9型禽流感等所有病毒都会拿连花清瘟“试毒”。 

2003年，“非典”疫情突如其来，不同于普通流感，感染SARS病毒的病人在3-5天直接引起肺纤维化，吴以岭院士考据络病理论，认为从阳络到阴络有一个过程，比如，肝炎到肝纤维化要经过十到二十年，而这样迅速的肺纤维化，说明这个毒症“正不敌邪”，吴院士根据“扶正祛邪”的中医理论，组合汉、明、清各朝名方制定“卫气同治，表里双解，先证用药，截断病势”的治疗大法，研制出连花清瘟组方。 

随后，以岭药业为所有奋战在临床第一线的员工发放了连花清瘟制剂，在非典肆虐的几个月，竟然无一人出现发烧感冒症状。 

北京市出现第一个非典死亡病例后，军事医学科学院的P3实验室用连花清瘟做了体外抗SARS实验，结果显示优于当时所用的对照药。 

很快，以岭药业通过绿色通道将研究资料报至CFDA并获得临床研究批准。由于SARS在当年的冬天就销声匿迹了，缺少临床试验样本，研究院便开始了针对流感的临床试验研究，于2004年5月一次性通过CFDA和国家药审中心的审查，获得新药证书和生产批件。 

备战FDA

“尽管中国还没有制定这方面的游戏规则，但希望以岭药业能走到前面去，希望这是一个规范的开始。”田院长说。
 
此前，FDA已经与以岭药业就提交资料和临床做了十分详细而具体的沟通。在天津雅昂医药国际化发展促进有限公司孙鹤博士的助力之下，对浩如烟海的产品科研、市场、在研资料进行整理、分类、提炼、补充、完善、整合，申报资料几易其稿，克服重重困难，终于圆满完成了申报资料的撰写，也迎来连花清瘟一次性获得美国FDA的IND批准，成为全球第一个大复方中药获得FDA授予的IND。 

经过咨询美国临床试验中心专家，以岭药业得知，连花清瘟申报成功的关键是临床疗效，因此方案的设计要求客观化，指标选取应能体现中药的特色和优势，不建议完全按照西药的疗效指标进行观察。 

专家提醒，一个药在美国需要做十几甚至几十个临床试验，费用是几亿至十几亿美金。Ⅱ期临床重点了解药物的疗效和安全性，研究要循序渐进开展，为后续大规模Ⅲ期临床试验设计提供参考。 

针对CMC，专家的意见是，由于组方太大，FDA不会要求进行拆方试验。包括GAP，FDA看重的不是证书而是管理。关于CMC，FDA要求建立可控的质量标准和检测方法，保证批次间的稳定性。对于中药复方，建议在Ⅲ期临床前建立生物学评价方法，与质量标准共同控制，保证批间一致性。
 
至于临床前安全性评价，专家一致认为，已经上市多年连花清瘟安全性担忧较小，只须按FDA有关要求补充安全性评价试验。其中，体外试验可将药物作为一个成分进行，而且临床前安全性试验不影响II期临床申报，可在Ⅲ期临床前补充完毕，但3批重金属农残等结果需要申请II期临床时提供，美国规定需要检测和控制的农残数量多达70多种，而且检测费用会比较高。 

目前，中国企业送去FDA进行审批的数个中药，只有天士力的复方丹参滴丸走到Ⅲ期临床阶段，也被认为是最有可能在美国注册成功的首个中国案例，中药国际化这条路中国企业走得颇为艰辛。不久前，以岭药业增资13亿，用于连花清瘟和化药的国际注册，“国际注册的意义，在我们努力的这十年当中，多数人不以为然。当全球化政策倾向出现，才凸显其意义所在。而对我们来说，走到前面是开拓者，也可能是牺牲者。连花清瘟究竟结果如何不得而知，至少我们在探索。”田院长说。 

连花清瘟美国II期临床试验将按计划于2016年1月在美国启动。按照FDA的法规和要求开展科学合理、规范的Ⅱ期临床以明确连花清瘟不同剂量、不同给药方法对不同种族人群的临床疗效和安全性，为连花清瘟在欧美国家人群的给药方案提供临床依据，也为中药大复方的国际注册研究提供示范。

2014年，以岭药业团队赴美临床试验机构汉普顿路健康研究中心考察

与雅昂医药的无数次沟通终于换来连花清瘟获得FDA的IND批准

作者：田书彦



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