耐药后的出路，EGFR和ALK靶向药耐药后都可从免疫、化疗和贝伐联合治疗中获益！

酪氨酸激酶抑制剂是目前治疗具有EGFR基因突变、ALK融合基因突变肺癌的主要靶向药，大家比较常见的靶向药基本上都属于这个类别。尽管靶向药的出现给患者的生存带来很大的获益，但是几乎所有的患者都会最后产生获得性耐药。

除去靶向药，另一个肺癌的治疗药物就是免疫检查点抑制剂，对于没有驱动基因突变的肺癌往往使用PD-1抑制剂治疗，但是有研究表明对于EGFR突变的肺癌，单药PD-1几乎没有临床获益，ALK的患者治疗效果更差。对于EGFR基因突变的且靶向药耐药的患者，CheckMate-722的纳武利尤单抗联合化疗不能证实比化疗更好，KEYNOTE-789的帕博利珠单抗联合化疗对生存期的改善没有统计学差异。所以靶向药耐药之后，患者也就是选择铂类化疗，可能是没什么必要去联合PD-1去做治疗了。但是PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂是不同的，下面的这个研究就通过对EGFR和ALK靶向药耐药后，使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、贝伐单抗、卡铂和紫杉醇，通过这些药物组合以看看能不能让患者获益。

参考文献刊例示意图

一、四药联合，靶向药耐药后的希望之路

这是一项来自韩国的研究，一共有16个地点的228名肺癌患者参与。其中215名患者是EGFR基因突变，13名患者是ALK融合突变。纳入ALK的患者比较少，估计也是研究者信心不足。这些患者按照2：1的比例分组。154名患者使用四种药物联合（首先用阿替利珠单抗、贝伐单抗、卡铂和紫杉醇），74名患者使用化疗药物组（培美曲塞联合卡铂或顺铂）。具体的用药剂量大家可以参考下面的参考文献。需要说明的是这两组患者是先进行4到6个疗程的诱导治疗，诱导治疗结束之后，4药组就撤掉了卡铂和紫杉醇，也就是只用阿替利珠单抗和贝伐单抗进行维持治疗。

整体的治疗应答数据

如上图所示，在经过了26.1个月的中位随访时间后，两组患者的整体治疗应答率分别是69.5%和41.9%（也就是肿瘤病灶缩小超过30%的以上的比例）。中位无进展生存期方面四药联合组明显更好，而且无进展生存期是随着PD-L1表达的增加而增加。两组患者的总生存期在上面的图示看没有明显区别。

二、给咱们的启示

上面的研究证实了患者能从四种药物联合里获得一定益处，这主要是体现在治疗应答率，无进展生存期。但是总生存期后面没看出明显区别。当然这不能说这个研究就是失败的，也许患者后面耐药后可以重新尝试靶向药的再挑战使用，不一定就按照化疗一直打个没完没了。另外我们看到上面的四药联合使用，患者可能会在几个疗程之后把化疗撤掉，仅仅使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐单抗。这可能相比一直打化疗会舒服。

另外一个我们也可以看出，ALK的患者虽然比例比较少，但是如果确实没有靶向药的治疗机会的话，通过这种联合药物治疗也能获益。但是注意一定是四种药物一起使用，别改动，如果是仅仅用一两种药物不一定起效，反而患者的身体状况越来越差，是不能抗住后面的药物组合的。既然一定要这么用药才能解决问题，那就咬紧牙撑住一下。说不定熬过去这个时期，可能判断靶向药再次复敏有效的机会。